3-[6-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-4-morpholin-4-yl-thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-phenol | 885617-32-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻吩并嘧啶酮衍生物
• 英文名称: 3-[6-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-4-morpholin-4-yl-thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-phenol
• 英文别名: 3-[6-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]phenol
• CAS: 885617-32-3
• 化学式: C₂₂H₂₇N₅O₄S₂
• 分子量: 489.619
• InChiKey: UVJBPMCZKOGSIP-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  136
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-[3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-6-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-4-morpholin-4-yl-thieno[3,2-d]pyrimidine 在 四丁基氟化铵 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 0.5h， 以21 mg的产率得到3-[6-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-4-morpholin-4-yl-thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-phenol
  参考文献：
  名称：

  发现（Thienopyrimidin-2-yl）aminopyrimidines作为有效，选择性和口服可用的Pan-PI3-激酶和双重Pan-PI3-激酶/ mTOR抑制剂来治疗癌症

  摘要：

  已经证明PI3K / AKT / mTOR途径在癌症中起重要作用。以化合物1和2（GDC-0941）为模板开始，发现（噻吩并嘧啶-2-基）氨基嘧啶是PI3K或PI3K和mTOR的有效抑制剂。从1和2的PI3Kγ-配体共晶体结构获得的结构信息用于设计抑制剂，该抑制剂相对于1可以保持PI3K的效力，但可以改善代谢稳定性和口服生物利用度。在优化的5个分子中添加一个甲基会产生21个，这大大降低了mTOR的效价。铅化合物5（GNE-493）和21（GNE-490）具有良好的药代动力学（PK）参数，具有很高的选择性，在体内表现出途径标记的敲低作用，并且在PI3K途径失控的异种移植模型中有效。在PI3Kα突变的MCF7.1异种移植模型中对这两种化合物进行了比较，发现当标准化进行暴露时具有同等效力。

  DOI：

  10.1021/jm901284w

文献信息

• Pharmaceutical compounds
  申请人：Shuttleworth Stephen J.

  公开号：US20080207609A1

  公开（公告）日：2008-08-28

  Fused pyrimidines of formula (I): wherein R 1 -R 3 , A and n have any of the values described in the specification; and pharmaceutically acceptable salts thereof; have activity as inhibitors of PI3K and may thus be used to treat diseases and disorders arising from abnormal cell growth, function or behavior associated with PI3 kinase such as cancer, immune disorders, cardiovascular disease, viral infection, inflammation, metabolism/endocrine disorders and neurological disorders. Processes for synthesizing the compounds are also described.

  式(I)的融合嘧啶类化合物： 其中R1-R3、A和n的取值如规范所述；以及其药学上可接受的盐；具有抑制PI3K的活性，因此可用于治疗由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为引起的疾病和障碍，如癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌障碍和神经障碍。还描述了合成这些化合物的过程。
• PHARMACEUTICAL COMPOUNDS
  申请人：Piramed Limited

  公开号：EP1812446B1

  公开（公告）日：2015-11-18
• US7872003B2
  申请人：——

  公开号：US7872003B2

  公开（公告）日：2011-01-18
• [EN] PHARMACEUTICAL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSES PHARMACEUTIQUES
  申请人：PIRAMED LTD

  公开号：WO2006046040A1

  公开（公告）日：2006-05-04

  [EN] Fused pyrimidines of formula (1); wherein A represents a thiophene or a furan ring; n is 1 or 2; R¹ is a group of formula (); wherein m is 0 or 1; R³⁰ is H or C₁-C₆ alkyl; R⁴ and R⁵ form, together with the N atom to which they are attached a 5- or 6- membered saturated N-containing heterocyclic group which includes 0 or 1 additional heteroatoms selected from N, S and O, which may be fused to a benzene ring and which is unsubstituted or substituted; or one of R⁴ and R⁵ is alkyl and the other is a 5- Or 6-membered saturated N-containing heterocyclic group as defined above; R² is selected from a) formula (3) wherein R⁶ and R⁷ form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a morpholine, thiomorpholine, piperidine, piperazine, oxazepane, or thiazepane group which is unsubstituted or substituted; and b) formula (4) wherein Y is a C₂-C₄ alkylene chain which contains, between constituent carbon atoms of the chain and/or at one or both ends of the chain, 1 or 2 heteroatoms selected from O, N and S, and which is unsubstituted or substituted; and R³ is selected from: (a) a group of the following formula: (5) wherein B is a phenyl ring which is unsubstituted or substituted and Z is selected from H, -OR, -SR, CH₂OR, -CO₂R, CF₂OH, CH(CF₃)OH, C(CF₃)₂OH, -(CH₂)_qOR, -(CH₂)qNR₂, -C(O)N(R)₂, -NR₂, -NRC(O)R, -S(O)_mN(R)₂, -OC(O)R, OC(O)N)₂, -NRS(O)_mR, -NRC(O)N(R)₂, CN, halogen and -NO₂, wherein each R is independently selected from H, C₁-C₆ alkyl, C₃ - C₁₀ cycloalkyl and a 5- to 12- membered aryl or heteroaryl group, the group being unsubstituted or substituted, m is 1 or 2 and q is 0, 1 or 2; (b) a heteroaryl group which contains, 1, 2, 3 or 4 ring nitrogen atoms and 0, 1 or 2 additional heteroatoms selected from O and S, which group is monocyclic or bicyclic and which is unsubstituted or substituted; and (c) a group comprising a benzene ring which is unsubstituted or substituted and which is fused to a heteroaryl group as defined above; or a pharmaceutically acceptable salt thereof; provided that R³ is not an indole group or an indazole group, which group is unsubstituted or substituted; and the pharmaceutically acceptable salt thereof have activity as inhibitors of P13K and may thus be used to treat diseases and disorders arising from abnormal cell growth, function or behaviour associated with P13 kinase such as cancer, immune disorders, cardiovascular disease, viral infection, inflammation, metabolism/endocrine disorders and neurological disorders. Processes for synthesizing the compounds are also described.
  [FR] Cette invention concerne des pyrimidines fusionnées représentées par la formule (I) dans laquelle A désigne un cycle thiophène ou furane; n désigne 1 ou 2; R¹ désigne un groupe^{représenté par la formule (1) dans laquelle m désigne 0 ou 1; R30 désigne H ou alkyle C₁-C₆; R4 et R5 forment, avec l'atome N auquel ils sont fixés, un groupe hétérocyclique contenant N saturé à 5 ou 6 chaînons qui comprend 0 ou 1 hétéroatome supplémentaire sélectionné parmi N, S et O, qui peut être fusionné à un cycle benzène et qui est substitué ou non substitué; ou R4 ou R5 désigne alkyle tandis que l'autre désigne un groupe hétérocyclique contenant N saturé à 5 ou 6 chaînons tel que défini plus haut ou un groupe alkyle qui est substitué par un groupe hétérocyclique contenant N saturé à 5 ou 6 chaînons tel que défini plus haut; R2 est choisi entre le composé de la formule (a) dans laquelle R6 et R7 forment, avec l'atome azote auquel ils sont fixés, un groupe morpholine, thiomorpholine, pipéridine, pipérazine, oxazépane, ou thiazépane qui est substitué ou non substitué, et le composé de la formule (b) dans laquelle Y désigne une chaîne alkylène C₂-C₄ qui contient, entre des atomes de carbone constituants de la chaîne et/ou au niveau d'une extrémité ou des deux extrémités de la chaîne, 1 ou 2 hétéroatomes sélectionnés parmi O, N et S, et qui est substitué ou non substitué; et R3 est choisi parmi: (a) un groupe représenté par la formule suivante: (2) dans laquelle B désigne un cycle phényle qui est substitué ou non substitué et Z est sélectionné parmi H, -OR, -SR, CH₂OR, -CO₂R, CF₂OH, CH(CF₃)OH, C(CF₃)₂OH, -(CH₂)_qOR, -(CH₂)qNR₂, -C(O)N(R)₂, -NR₂, -NRC(O)R, -S(O)_mN(R)₂, -OC(O)R, OC(O)N)₂, -NRS(O)_mR, -NRC(O)N(R)₂, CN, halogène et -NO₂, chaque R étant indépendamment sélectionné parmi H ou alkyle C₁-C₆,_{cycloalkyle C3-C10 et un groupe aryle ou hétéroaryle comprenant 5 à 12 chaînons, ledit groupe étant substitué ou non substitué, m désigne 1 ou 2 et q désigne 0, 1 ou 2; (b) un groupe hétéroaryle qui contient 1, 2, 3 ou 4 atomes azote cycliques et 0, 1 ou 2 hétéroatomes supplémentaires sélectionnés parmi O et S, ledit groupe étant monocyclique ou bicyclique et substitué ou non substitué; et (c) un groupe comprenant un cycle benzène qui est substitué ou non substitué et qui est fusionné à un groupe hétéroaryle tel que défini plus haut; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, à condition que R3 ne soit pas un groupe indole ou un groupe indazole, lequel groupe est substitué ou non substitué. Les composés de cette invention et le sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci présentent une activité comme inhibiteurs de PI3K et peuvent ainsi être utilisés pour traiter des maladies et des troubles causés par une croissance, une fonction ou un comportement cellulaire anormal associé à une kinase PI3, tels que le cancer, des troubles immunitaires, une maladie cardiovasculaire, une infection virale, l'inflammation, des troubles métaboliques/endocriniens et des troubles neurologiques. Cette invention concerne également des procédés permettant de synthétiser les composés de cette invention.}}
• Discovery of (Thienopyrimidin-2-yl)aminopyrimidines as Potent, Selective, and Orally Available Pan-PI3-Kinase and Dual Pan-PI3-Kinase/mTOR Inhibitors for the Treatment of Cancer
  作者：Daniel P. Sutherlin、Deepak Sampath、Megan Berry、Georgette Castanedo、Zhigang Chang、Irina Chuckowree、Jenna Dotson、Adrian Folkes、Lori Friedman、Richard Goldsmith、Tim Heffron、Leslie Lee、John Lesnick、Cristina Lewis、Simon Mathieu、Jim Nonomiya、Alan Olivero、Jodie Pang、Wei Wei Prior、Laurent Salphati、Steve Sideris、Qingping Tian、Vickie Tsui、Nan Chi Wan、Shumei Wang、Christian Wiesmann、Susan Wong、Bing-Yan Zhu

  DOI：10.1021/jm901284w

  日期：2010.2.11

  an important role in cancer. Starting with compounds 1 and 2 (GDC-0941) as templates, (thienopyrimidin-2-yl)aminopyrimidines were discovered as potent inhibitors of PI3K or both PI3K and mTOR. Structural information derived from PI3Kγ−ligand cocrystal structures of 1 and 2 were used to design inhibitors that maintained potency for PI3K yet improved metabolic stability and oral bioavailability relative

  已经证明PI3K / AKT / mTOR途径在癌症中起重要作用。以化合物1和2（GDC-0941）为模板开始，发现（噻吩并嘧啶-2-基）氨基嘧啶是PI3K或PI3K和mTOR的有效抑制剂。从1和2的PI3Kγ-配体共晶体结构获得的结构信息用于设计抑制剂，该抑制剂相对于1可以保持PI3K的效力，但可以改善代谢稳定性和口服生物利用度。在优化的5个分子中添加一个甲基会产生21个，这大大降低了mTOR的效价。铅化合物5（GNE-493）和21（GNE-490）具有良好的药代动力学（PK）参数，具有很高的选择性，在体内表现出途径标记的敲低作用，并且在PI3K途径失控的异种移植模型中有效。在PI3Kα突变的MCF7.1异种移植模型中对这两种化合物进行了比较，发现当标准化进行暴露时具有同等效力。