利赛膦酸钠 | 115436-72-1

• 物质功能分类: 有机原料 - 有机膦化合物
• 中文名称: 利赛膦酸钠
• 中文别名: 1-羟基-2-(3-吡啶基)乙叉-1,1-双膦酸钠；利塞膦酸钠；利赛磷酸钠
• 英文名称: Phosphonic acid, P,P'-[1-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethylidene]bis-, sodium salt (1:1)
• CAS: 115436-72-1
• 化学式: C7H11NNaO7P2
• 分子量: 306.1
• InChiKey: JAROYDNJQWMRAM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  252-262°C
• 溶解度：
  H2O中可溶 5mg/mL，澄清（加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.76
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  148
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 安全说明：
  S20,S22,S36/37
• 危险类别码：
  R62,R64
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29333990
• RTECS号：
  SZ8567500
• 危险性防范说明：
  P280
• 危险性描述：
  H302+H312+H332

制备方法与用途

骨吸收抑制剂

二膦酸盐(bisphosphonates)是近30多年来发展起来的一类起主导作用的骨质疏松症(OP)防治药物, 是目前最重要的一类抗骨吸收抑制剂。其结构与内源性骨代谢调节剂焦磷酸盐相似, 它将在酸性环境下易水解或被焦磷酸酶分解而失活的焦磷酸盐中的P-O-P 键更换成P-C-P 结构, 在体内性质稳定。二膦酸盐易沉积在骨组织内, 与其中的膦酸钙结合, 继而抑制羟磷灰石结晶及其非结晶前体物质的溶解吸收、形成和生长, 而且抑制其吸收比抑制其形成和生长所需要的剂量要低, 即在低剂量时就足以发挥抗骨吸收的作用。
按化学结构, 二膦酸盐药物分为三代。第一代二膦酸盐的代表药物是依替膦酸盐;第二代二膦酸盐在其侧链中引入了氮原子, 代表药物有氯屈膦酸盐和帕米膦酸盐;第三代则具有环状侧链, 代表药物有阿仑膦酸盐和利塞膦酸盐。
利塞膦酸钠作为抗骨质疏松症的第三代双膦酸盐类药物，最早由美国宝洁(Procter &Gamble, P&G)公司与Hoechst Marion Roussrl 公司研制开发,是一种吡啶二膦酸盐骨吸收抑制剂,化学名:1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基-二膦酸单钠盐。1998年在美国首次上市，临床上用于治疗变形性骨炎。利塞膦酸钠片剂1999 年10 月在瑞典得到批准，2004 年又获FDA 许可用于预防和治疗绝经后妇女的骨质疏松症。

药代动力学

吸收:口服吸收相对较快(Tmax～1小时), 吸收过程发生在整个消化道, 吸收剂量与给药剂量无关(从单剂量2.5～30mg, 多剂量2.5～5mg), 每天给药, 至57天达到稳态, 口服30mg片平均绝对生物利用度是0.63%(90%Cl:0.54%～0.75%)。早餐前0.5小时或晚饭后2小时服用利塞膦酸钠吸收效果相同；利塞膦酸钠必须至少在早餐前30分钟给药有效。
分布:人的平均稳态分布体积是6.3L·Kg-1, 人的血浆蛋白结合率是24%。鼠的临床前研究表明,14C标记的利塞膦酸钠单剂量给药,60%是分布到骨, 其余的药物从尿中排出。
消除:将近一半的吸收剂量24 小时内在尿中排出, 静脉内给药, 28 天尿中恢复正常。平均肾清除率是105ml·min-1(RSD =34 %), 平均总清除率是122 ml·min-1(RSD =19 %), 肾清除率不是浓度依赖型的, 肾清除率与肌酐清除率有一线性关系。未吸收的药以原型从粪中排出, 一旦吸收, 血清浓度-时间曲线图是多相的, 一开始半衰期1.5小时。终末半衰期480小时, 终末半衰期被认为是利塞膦酸钠从骨表面分离出来。

合成路线

以烟酸为原料，经酯化、Claisen 缩合、Willgerodt － Kindler 反应、水解、酸化等得利塞膦酸钠。

图1为利塞膦酸钠的合成路线

适应症

用于绝经期后妇女骨质疏松症的治疗和预防；糖皮质激素诱导的骨质疏松症；变形性骨炎。
有关利塞膦酸钠的骨吸收抑制剂、药代动力学、合成路线、适应症、禁忌症、注意事项是由Chemicalbook的地方编辑整理。（2016-03-18）

禁忌症

低血钙；对本品任何组分高度过敏的患者；给药后不能保持30 分钟以上直立位的患者。

注意事项

利塞膦酸钠易致消化道功能紊乱, 如吞咽困难、消化道溃疡等。必须在早餐前30分钟用药, 服药时用大量的水给药, 给药后30分钟内不要平卧。如果食物中缺乏钙和维生素D , 必须同时补充钙和维生素D 。钙、铝、镁以及食物会干扰利塞膦酸钠的吸收, 所以必须在一天中的不同时间给药。肾功能严重不全者慎用。合并糖皮质激素给药时, 必须确定患者体内的激素水平以及考虑适当的替换方法。

用途

治疗骨质疏

用途

属全合成的抗骨质疏松药

用途

抗骨质疏松症

文献信息

• Novel process for making bisphosphonic acids using diluents other than halogenated hydrocarbons
  申请人：——

  公开号：US20040043967A1

  公开（公告）日：2004-03-04

  Provided is a novel method of making bisphosphonic acids, e.g. risedronic acid, including the step of combining a carboxylic acid, phoshorous acid, and a halophosphorous compound in the presence of a diluent that is an aromatic hydrocarbon or a silicone fluid. When the diluent is an aromatic hydrocarbon, a inert support or ortho-phosphoric acid codiluent is advantageously included.

  提供了一种制备双磷酸盐酸的新方法，例如利塞酮酸，其中包括将羧酸、磷酸和卤代磷化合物在存在芳香烃或硅流体的稀释剂中结合的步骤。当稀释剂是芳香烃时，最好包括惰性支撑物或邻位磷酸混合物。
• [EN] USE OF CERTAIN DILUENTS FOR MAKING BISPHOSPHONIC ACIDS<br/>[FR] UTILISATION DE CERTAINS DILUANTS POUR L'ELABORATION D'ACIDES BISPHOSPHONIQUES
  申请人：TEVA PHARMA

  公开号：WO2003097655A1

  公开（公告）日：2003-11-27

  Provided is a novel method of making bisphosphonic acids, e.g. risedronic acid, including the step of combining a carboxylic acid, phoshorous acid, and a halophosphorous compound in the presence of a diluent that is an aromatic hydrocarbon or a silicone fluid. When the diluent is an aromatic hydrocarbon, a inert support or ortho-phosphoric acid codiluent is advantageously included.

  提供了一种制备双膦酸的新方法，例如利塞酸，包括在芳香烃或硅流体存在的稀释剂中将羧酸，磷酸和卤磷化合物结合的步骤。当稀释剂是芳香烃时，优选地包括惰性支撑物或邻-磷酸共溶剂。
• Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer
  申请人：Figueiredo C. Maria

  公开号：US20050260272A1

  公开（公告）日：2005-11-24

  Microparticles that include a bisphosphonate and a polymer are produced by a method that includes forming a water-in-oil emulsion by mixing an aqueous solution of the bisphosphonate with a combination of a biocompatible polymer and a polymer solvent. At least one aqueous liquid can be mixed with the water-in-oil emulsion to form a water-in-oil-in-water emulsion and to extract the polymer solvent from the polymer, thereby forming the microparticles. Methods of treating a patient in need of therapy include administering the microparticles described to the patient. In one embodiment, the microparticles are formulated for the sustained release of the bisphosphonate.

  通过混合双磷酸盐的水溶液和生物相容性聚合物以及聚合物溶剂的组合物形成水-油乳液的方法，制备包括双磷酸盐和聚合物的微粒。可以将至少一种水性液体与水-油乳液混合以形成水-油-水乳液，并从聚合物中提取聚合物溶剂，从而形成微粒。治疗需要治疗的患者的方法包括向患者施用所述的微粒。在一种实施方式中，微粒被配制用于持续释放双磷酸盐。
• Novel Process For Making Bisphosphonic Acids Using Diluents Other Than Halogenated Hydrocarbons
  申请人：Lidor-Hadas Rami

  公开号：US20090209763A1

  公开（公告）日：2009-08-20

  Provided is a novel method of making bisphosphonic acids, e.g. risedronic acid, including the step of combining a carboxylic acid, phosphorous acid, and a halophosphorous compound in the presence of a diluent that is an aromatic hydrocarbon or a silicone fluid. When the diluent is an aromatic hydrocarbon, an inert support or ortho-phosphoric acid codiluent is advantageously included.

  提供了一种制备双磷酸盐酸的新方法，例如利塞酸，包括在芳香烃或硅流体存在的稀释剂的情况下，结合羧酸、磷酸和卤代磷化合物的步骤。当稀释剂为芳香烃时，优选地包括惰性支撑物或邻二磷酸共溶剂。
• Nanoparticulate bisphosphonate compositions
  申请人：Liversidge G. Gary

  公开号：US20060210639A1

  公开（公告）日：2006-09-21

  Nanoparticulate bisphosphonate compositions, having an effective average particle size of less than 2000 nm, are described. The compositions are useful in treating bone resorption in a mammal.

  纳米颗粒双膦酸盐组合物的有效平均粒径小于 2000 纳米。 该组合物可用于治疗哺乳动物的骨吸收。