磷酸利美尼定 | 85409-38-7

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 有机磷酸及其衍生物
• 中文名称: 磷酸利美尼定
• 中文别名: 2-((二环丙基甲基)氨基)-2-唑啉磷酸盐
• 英文名称: Rilmenidine phosphate
• 英文别名: Rilmenidine；rilmenidine H3PO4；(dicyclopropylmethyl)(4,5-dihydro-2-oxazolyl)ammonium dihydrogen phosphate；rilmenidine dihydrogen phosphate；N-(dicyclopropylmethyl)-4,5-dihydro-1,3-oxazol-3-ium-2-amine;dihydrogen phosphate
• CAS: 85409-38-7
• 化学式: C₁₀H₁₆N₂O*H₃O₄P
• mdl: MFCD00149983
• 分子量: 278.245
• InChiKey: ZJCOWRFWZOAVFY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  易溶于水，微溶于醇，几乎不溶于二氯甲烷。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.58
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.9
• 拓扑面积：
  111
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 海关编码：
  2934999090
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

用途

该药物不仅与α2-肾上腺素能受体结合，还与咪唑啉受体有更大的亲和力。通过与咪唑啉受体的结合，它发挥降压作用，并且能够减轻因α2-肾上腺素能受体结合引起的副作用。临床研究表明，该药物具有良好的耐受性、较小的副作用、较高的安全性和显著的疗效。

药理作用

本品是一种中枢性降压药，对延髓侧突喙的侧网状核咪唑啉受体有高度亲和力，但对中枢α2受体的作用较弱。用药后能产生明显的降压效果，并且不良反应远比可乐定轻，被认为是第二代中枢性降压药。

制备

在装有机械搅拌、温度计和回流冷凝器的1L反应瓶中，依次加入53.0g（0.46mol）2-乙氧基噁唑啉、56.0g（0.50mol）双环丙基甲胺及200mL甲苯。充分搅拌后升温至回流并保持回流反应8小时，反应结束后降温到25℃，加入5%碳酸氢钠溶液200mL洗涤，分层。有机相再依次用200mL饱和食盐水和200mL水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩得76.2g粗品。经环己烷重结晶，得到75.0g白色固体，含量99.7%，熔点105.5~107℃，收率90.5%。利美尼定与磷酸成盐制备磷酸利美尼定。

生物活性

Rilmenidine Phosphate 是选择性的I(1)咪唑啉受体激动剂，用于治疗高血压。

体外研究

Rilmenidine 在25-100 μM浓度下（作用时间24小时）显示与利尿药、β阻滞剂、钙通道阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂类似的降压效果。它还能够以剂量依赖性方式抑制K562细胞的增殖。

细胞增殖试验

检测项目	数据
细胞系	K562 cells
浓度（μM）	25, 50, 100
孵化时间（小时）	24
结果	剂量依赖性地抑制K562细胞克隆形成

体内研究

经皮下注射Rilmenidine磷酸盐治疗N171-82Q小鼠（每周4次），从12至22周龄显著改善了前肢握力和四肢的握力。此外，Rilmenidine磷酸盐还能降低突变亨廷顿蛋白的水平。

文献信息

• [EN] POLYMERIC HYPERBRANCHED CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À DES EXCIPIENTS POLYMÉRIQUES HYPERBRANCHÉS
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024048A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble carrier-linked prodrugs of formula (I),wherein POL is a polymeric moiety,each Hyp is independently a hyperbranched moiety,each moiety SP is independently a spacer moiety, each L is independently a reversible prodrug linker moiety, m is 0 or 1, each n is independently an integer from 2 to 200 and each x is independently 0 or 1. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water- soluble carrier-linked prodrugs and methods of treatment.

  本发明涉及水溶性载体连接的前药，其化学式为（I），其中POL是聚合物基团，每个Hyp是独立的超支化基团，每个基团SP是独立的间隔基团，每个L是独立的可逆前药连接基团，m为0或1，每个n是独立的整数，范围从2到200，每个x是独立的0或1。此外，还涉及包含所述水溶性载体连接的前药的药物组合物和治疗方法。
• [EN] HIGH-LOADING WATER-SOLUBLE CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À DES EXCIPIENTS HYDROSOLUBLES DE FORTE CHARGE
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024047A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble carrier-linked prodrugs of formula (I), wherein B, A and Hyp form the carrier, B is a branching core, each A is independently a poly(ethylene glycol)-based polymeric chain, each Hyp is independently a branched moiety, each SP is independently a spacer moiety, each L is independently a reversible prodrug linker moiety, each D is independendly a biologically active moiety, each x is independently 0 or 1, each m is independently an integer of from 2 to 64, n is an integer from 3 to 32; or the pharmaceutically acceptable salt thereof. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water-soluble carrier-linked prodrugs, their use asmedicament or diagnostic, and methods of treatment.

  本发明涉及水溶性载体连接的前药，其化学式为(I)，其中B、A和Hyp形成载体，B是一个分支核心，每个A独立地是一条聚乙二醇基聚合链，每个Hyp独立地是一个分支基团，每个SP独立地是一个间隔基团，每个L独立地是一个可逆前药连接基团，每个D独立地是一个生物活性基团，每个x独立地为0或1，每个m独立地是从2到64的整数，n是从3到32的整数；或其药学上可接受的盐。进一步涉及包括所述水溶性载体连接的前药的药物组合物，其用作药物或诊断，以及治疗方法。
• [EN] RELEASABLE CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS LIBÉRABLES
  申请人：QUIAPEG PHARMACEUTICALS AB

  公开号：WO2018163131A1

  公开（公告）日：2018-09-13

  The present application provides compounds of Formula (B), or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein D is a residue of a biologically active drug, which underdo hydrolysis under physiological conditions to release the biologically active drug and which are useful in the treatment of disorders that could be beneficially treated with the drug.

  本申请提供了化合物的公式（B），或其药用盐，其中D是生物活性药物的残留物，在生理条件下经过水解释放出生物活性药物，并且对可能受益于该药物治疗的疾病具有用处。
• [EN] PROTEIN CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À UN EXCIPIENT PROTÉIQUE
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024049A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble protein carrier- linked prodrugs wherein the protein carrier comprises an amino acid sequence consisting of at least 100 amino acid residues forming random coil conformation and comprising alanine, serine and proline residues. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water-soluble protein carrier- linked prodrugs, their use as a medicament as well as methods of treatment and administration.

  本发明涉及水溶性蛋白载体连接的前药，其中蛋白载体包括至少100个氨基酸残基组成的氨基酸序列，形成随机卷曲构象，包括丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸残基。还涉及包含上述水溶性蛋白载体连接的前药的药物组合物，它们作为药物的用途，以及治疗和管理的方法。
• [EN] HYDROGEL-LINKED PRODRUGS RELEASING MODIFIED DRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À UN HYDROGEL LIBÉRANT DES MÉDICAMENTS MODIFIÉS
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2014173759A1

  公开（公告）日：2014-10-30

  The present invention relates to a process for the preparation of a hydrogel-linked prodrug releasing a tag moiety-bio logically active moiety conjugate, to a hydrogel-linked prodrug releasing a tag moiety-bio logically active moiety conjugate obtainable by such process, to pharmaceutical compositions comprising said prodrug and their use as a medicament.

  本发明涉及一种制备水凝胶连接的前药释放标签基团-生物活性基团结合物的方法，以及通过该方法获得的水凝胶连接的前药释放标签基团-生物活性基团结合物，还涉及包含该前药的药物组合物及其作为药物的用途。