2-(4-hydroxyphenyl)-3,5,6,7,8,9-hexahydro-4H-cyclohepta-[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one | 1286631-83-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 噻吩并嘧啶酮衍生物
• 英文名称: 2-(4-hydroxyphenyl)-3,5,6,7,8,9-hexahydro-4H-cyclohepta-[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one
• 英文别名: 5-(4-Hydroxyphenyl)-8-thia-4,6-diazatricyclo[7.5.0.02,7]tetradeca-1(9),2(7),5-trien-3-one；5-(4-hydroxyphenyl)-8-thia-4,6-diazatricyclo[7.5.0.02,7]tetradeca-1(9),2(7),5-trien-3-one
• CAS: 1286631-83-1
• 化学式: C₁₇H₁₆N₂O₂S
• 分子量: 312.392
• InChiKey: HIPCDHDMFWCRML-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  293-296 °C
• 沸点：
  573.5±60.0 °C(predicted)
• 密度：
  1.48±0.1 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  89.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  环庚酮 在 碘 、 sulfur 、 二乙胺 作用下， 以 乙醇 、 乙腈 为溶剂， 生成 2-(4-hydroxyphenyl)-3,5,6,7,8,9-hexahydro-4H-cyclohepta-[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one
  参考文献：
  名称：

  利用耐药酶作为工具来鉴定人类免疫缺陷病毒逆转录酶相关核糖核酸酶 H 的噻吩并嘧啶酮抑制剂

  摘要：

  噻吩并嘧啶酮5,6-二甲基-2-(4-硝基苯基)噻吩并[2,3 - d ]嘧啶-4(3 H)-one (DNTP) 占据 p66 核糖核酸酶 H (RNase H) 域和人类免疫缺陷病毒逆转录酶 (HIV RT) 的 p51 拇指之间的界面，从而导致与催化不相容的构象变化。在这里，我们将 39 种 DNTP 衍生物的生化表征与所选化合物的抗病毒测试相结合。除了野生型 HIV-1 RT，还使用合理设计的 p66/p51 异二聚体对衍生物进行了评估，这些异二聚体表现出高水平的 DNTP 敏感性或抗性。该策略鉴定了 3',4'-二羟基苯基（儿茶酚）取代的噻吩并嘧啶酮，对野生型 HIV-1 RT 和耐药变体具有亚微摩尔的体外活性。热位移分析表明，与活性位点 RNase H 抑制剂相比，这些噻吩并嘧啶酮会破坏稳定酶，在某些情况下将T m降低 5 °C。重要的是，含有儿茶酚的噻吩并嘧啶酮还抑制细胞中的

  DOI：

  10.1021/jm400405z

文献信息

• Discovery of a Small-Molecule Bromodomain-Containing Protein 4 (BRD4) Inhibitor That Induces AMP-Activated Protein Kinase-Modulated Autophagy-Associated Cell Death in Breast Cancer
  作者：Liang Ouyang、Lan Zhang、Jie Liu、Leilei Fu、Dahong Yao、Yuqian Zhao、Shouyue Zhang、Guan Wang、Gu He、Bo Liu

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00275

  日期：2017.12.28

  Upon the basis of The Cancer Genome Atlas (TCGA) data set, we identified that several autophagy-related proteins such as AMP-activated protein kinase (AMPK) were remarkably downregulated in breast cancer. Combined with coimmunoprecipitation assay, we demonstrated that BRD4 might interact with AMPK. After analyses of the pharmacophore and WPF interaction optimization, we designed a small-molecule inhibitor of BRD4, 9f (FL-411) which was validated by cocrystal structure with BD1 of BRD4. Subsequently, 9f was discovered to induce ATG5-dependent autophagy-associated cell death (ACD) by blocking BRD4-AMPK interaction and thus activating AMPK-mTOR-ULK1-modulated autophagic pathway in breast cancer cells. Interestingly, the iTRAQ-based proteomics analyses revealed that 9f induced ACD pathways involved in HMGB1, VDAC1/2, and eEF2. Moreover, 9f displayed a therapeutic potential on both breast cancer xenograft mouse and zebrafish models. Together, these results demonstrate that a novel small-molecule inhibitor of BRD4 induces BRD4-AMPK-modulated ACD in breast cancer, which may provide a candidate drug for future cancer therapy.
• Exploiting Drug-Resistant Enzymes as Tools To Identify Thienopyrimidinone Inhibitors of Human Immunodeficiency Virus Reverse Transcriptase-Associated Ribonuclease H
  作者：Takashi Masaoka、Suhman Chung、Pierluigi Caboni、Jason W. Rausch、Jennifer A. Wilson、Humeyra Taskent-Sezgin、John A. Beutler、Graziella Tocco、Stuart F. J. Le Grice

  DOI：10.1021/jm400405z

  日期：2013.7.11

  The thienopyrimidinone 5,6-dimethyl-2-(4-nitrophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one (DNTP) occupies the interface between the p66 ribonuclease H (RNase H) domain and p51 thumb of human immunodeficiency virus reverse transcriptase (HIV RT), thereby inducing a conformational change incompatible with catalysis. Here, we combined biochemical characterization of 39 DNTP derivatives with antiviral testing

  噻吩并嘧啶酮5,6-二甲基-2-(4-硝基苯基)噻吩并[2,3 - d ]嘧啶-4(3 H)-one (DNTP) 占据 p66 核糖核酸酶 H (RNase H) 域和人类免疫缺陷病毒逆转录酶 (HIV RT) 的 p51 拇指之间的界面，从而导致与催化不相容的构象变化。在这里，我们将 39 种 DNTP 衍生物的生化表征与所选化合物的抗病毒测试相结合。除了野生型 HIV-1 RT，还使用合理设计的 p66/p51 异二聚体对衍生物进行了评估，这些异二聚体表现出高水平的 DNTP 敏感性或抗性。该策略鉴定了 3',4'-二羟基苯基（儿茶酚）取代的噻吩并嘧啶酮，对野生型 HIV-1 RT 和耐药变体具有亚微摩尔的体外活性。热位移分析表明，与活性位点 RNase H 抑制剂相比，这些噻吩并嘧啶酮会破坏稳定酶，在某些情况下将T m降低 5 °C。重要的是，含有儿茶酚的噻吩并嘧啶酮还抑制细胞中的