3-N-hydroxymethyl temozolomide | 1161825-88-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑四嗪类
• 英文名称: 3-N-hydroxymethyl temozolomide
• 英文别名: 3-(hydroxymethyl)-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-d][1,2,3,4]tetrazine-8-carboxamide；3-(hydroxymethyl)-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxamide；3-(hydroxymethyl)-4-oxoimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxamide
• CAS: 1161825-88-2
• 化学式: C₆H₆N₆O₃
• 分子量: 210.152
• InChiKey: RBORGIJOCTWMNM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  608.2±61.0 °C(Predicted)
• 密度：
  2.17±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.1
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  126
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-N-hydroxymethyl temozolomide 在 N-甲基吗啉 、 盐酸 、 水 、 氯甲酸异丙酯 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 22.0h， 生成 8-carbamoyl-3-[(carbamoyl)methyl]imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4(3H)-one
  参考文献：
  名称：

  [EN] 3-SUBSTITUTED-4-0X0-3, 4-DIHYDRO-IMIDAZO- [5, 1-D] [1,2,3,5] -TETRAZINE-8-CARBOXYLIC ACID AMIDES AS ANTICANCER AGENTS
  [FR] AMIDES D'ACIDES 4-OXO-3,4-DIHYDROIMIDAZO[5,1-D][1,2,3,5-TÉTRAZINE-8-CARBOXYLIQUES SUBSTITUÉS EN POSITION 3 ET LEUR UTILISATION

  摘要：

  公开号：

  WO2009077741A3
• 作为产物：
  描述：

  8-carbamoyl-3-(2-trimethylsilylethoxy)methylimidazo<5,1-d>-1,2,3,5-tetrazin-4(3H)-one 在 三氟化硼 作用下， 生成 3-N-hydroxymethyl temozolomide
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of [3-N-¹¹C-methyl]temozolomide viain situactivation of 3-N-hydroxymethyl temozolomide and alkylation with [¹¹C]methyl iodide

  摘要：

  替莫唑胺是一种主要用于治疗原发性多形性胶质母细胞瘤和高级别胶质瘤复发的化疗药物。在此，我们报道了一种符合良好生产规范的高效合成方法，用于从3-N-羟甲基替莫唑胺合成[3-N-11C-甲基]替莫唑胺，该方法能在原位裂解甲醛并激活其与[11C]甲基碘的烷基化反应。这种标记方法是为一项正在进行的研究设计的，该研究旨在探讨[3-N-11C-甲基]替莫唑胺和正电子发射断层扫描技术对替莫唑胺治疗结果的预测价值。在存在1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的情况下，将前体与[11C]甲基碘在乙腈中反应，并逐步升高温度加热。通过半制备型高效液相色谱法，使用符合药用级别的洗脱液和过滤，获得了约10毫升无菌产品溶液，可直接用于注射，其中含有1.55 ±0.38吉贝克（n=5），比活性为88 ±25吉贝克/微摩尔，放射化学纯度为98.5 ±1.9%。通过13C-核磁共振光谱法，在与11C和13C共同标记后确认了标记位置。

  DOI：

  10.1002/jlcr.3251

文献信息

• Antitumor imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazines: compounds modified at the 3-position overcome resistance in human glioblastoma cell lines
  作者：David Cousin、Jihong Zhang、Marc G. Hummersone、Charles S. Matthews、Mark Frigerio、Tracey D. Bradshaw、Malcolm F. G. Stevens

  DOI：10.1039/c6md00384b

  日期：——

  Synthetic routes to 3-substituted imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazines structurally related to temozolomide were explored. Interaction of 4-diazoimidazole-5-carboxamide with an isocyanate afforded high product yields when the isocyanate was available in acceptable purity. Alternatively, alkylation of the nor-temozolomide anion afforded high yields of new imidazotetrazines. Several compounds, evaluated

  探索了与替莫唑胺结构相关的3-取代的咪唑并[5,1- d ] -1,2,3,5-四嗪的合成途径。当以可接受的纯度获得异氰酸酯时，4-重氮咪唑-5-羧酰胺与异氰酸酯的相互作用提供了高产物收率。可选地，正-替唑啉酰亚胺阴离子的烷基化提供了高产率的新的咪唑并四嗪。针对含有匹配的MGMT±胶质瘤细胞系的一组化合物评估的几种化合物，无论MGMT的状态如何，均表现出相同的抑制活性。N3-炔丙基-咪唑并四嗪（10m）被优先作为替莫唑胺的替代品，后者能够绕过耐药机制。在Taq聚合酶测定法10m像替莫唑胺及其开环对应物MTIC一样，在三个和五个鸟嘌呤残基簇上的烷基化DNA；在哌啶裂解试验中检测到鸟嘌呤N-7位的共价修饰。化合物10m没有交联DNA，但是通过γ-H2AX检测证明诱导了双链断裂。炔丙基取代的咪唑三嗪（13g）显示出与10m相当的活性，表明新的咪唑四嗪的双环核开环可能是活性所必需的。
• [EN] 3-SUBSTITUTED-8-SUBSTITUTED-3H IMIDAZO[5,1-D][1,2,3,5-TETRAZIN-4-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE<br/>[FR] COMPOSÉS 3H-IMIDAZO[5,1-D][1,2,3,5-TÉTRAZIN-4-ONE 3-SUBSTITUÉS-8-SUBSTITUÉS ET LEUR UTILISATION
  申请人：PHARMINOX LTD

  公开号：WO2010149968A1

  公开（公告）日：2010-12-29

  The present invention pertains generally to the field of therapeutic compounds, and more specifically to 3-substituted-8-substituted-3H-imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4-one compounds of the following formula, wherein -A and -B are as defined herein (collectively referred to herein as 38TM compounds): (1). The present invention also pertains to pharmaceutical compositions comprising such compounds, and the use of such compounds and compositions, both in vitro and in vivo, to inhibit cell proliferation, and in the treatment of proliferative disorders such as cancer, etc., and methods of preparing such compounds.

  本发明一般涉及治疗化合物领域，更具体地涉及以下公式的3-取代-8-取代-3H-咪唑[5,1-d][1,2,3,5]四唑-4-酮化合物，其中-A和-B如本文所定义（统称为38TM化合物）：（1）。本发明还涉及包含这种化合物的药物组合物，以及利用这种化合物和组合物在体外和体内抑制细胞增殖，治疗增生性疾病如癌症等的用途，以及制备这种化合物的方法。
• [EN] METHODS AND INTERMEDIATES FOR THE SYNTHESIS OF 4-OXO-3,4-DIHYDRO-IMIDAZO[5,1-D][1,2,3,5]TETRAZINES<br/>[FR] PROCÉDÉS ET INTERMÉDIAIRES POUR EFFECTUER LA SYNTHÈSE DE 4-OXO-3,4-DIHYDRO-IMIDAZO[5,1-D][1,2,3,5]TÉTRAZINES
  申请人：PHARMINOX LTD

  公开号：WO2011107726A1

  公开（公告）日：2011-09-09

  The present invention provides a compound of general formula (II), or a salt or solvate thereof wherein A is independently -A1, -A2, -A3, -A4, -A5, -A6, or -A7, wherein: -A1 is independently C5-12heteroaryl, and is optionally substituted; -A2 is independently thioamido or substituted thioamido; -A3 is independently imidamido, substituted imidamido, N-hydroxyimidamido, or substituted N-hydroxyimidamido; -A4 is independently hydroxamic acid or hydroxamate; -A5 is independently carboxamide or substituted carboxamide; -A6 is independently aliphatic C2-6alkenyl, and is optionally substituted; and -A7 is independently carboxy or C1-4alkyl-carboxylate; and its use in the synthesis of temozolomide and analogues thereof.

  本发明提供了通式（II）的化合物，或其盐或溶剂化合物，其中A独立地为-A1、-A2、-A3、-A4、-A5、-A6或-A7，其中：-A1独立地为C5-12杂环芳基，并且可以被取代；-A2独立地为硫代酰胺或取代硫代酰胺；-A3独立地为咪唑酰胺、取代咪唑酰胺、N-羟基咪唑酰胺或取代N-羟基咪唑酰胺；-A4独立地为羟肟酸或羟肟酸酯；-A5独立地为羧酰胺或取代羧酰胺；-A6独立地为脂肪族C2-6烯基，并且可以被取代；-A7独立地为羧基或C1-4烷基羧酸酯；以及其在替莫唑胺及其类似物的合成中的用途。
• Synthesis and growth-inhibitory activities of imidazo[5,1-<i>d</i>]-1,2,3,5-tetrazine-8-carboxamides related to the anti-tumour drug temozolomide, with appended silicon, benzyl and heteromethyl groups at the 3-position
  作者：David Cousin、Marc G. Hummersone、Tracey D. Bradshaw、Jihong Zhang、Christopher J. Moody、Magdalena B. Foreiter、Helen S. Summers、William Lewis、Richard T. Wheelhouse、Malcolm F. G. Stevens

  DOI：10.1039/c7md00554g

  日期：——

  The synthesis and biological evaluation of imidazotetrazines substituted at N-3 is described.

  对N-3位取代的咪唑四氮唑类化合物的合成和生物评价进行了描述。
• Methods and Intermediates for the Synthesis of 4-oxo-3,4-dihydro-imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazines
  申请人：Hummersone Marc Geoffery

  公开号：US20130012706A1

  公开（公告）日：2013-01-10

  The present invention provides a compound of general formula (II), or a salt or solvate thereof: wherein A is independently -A 1 , -A 2 , -A 3 , -A 4 , -A 5 , -A 6 , or -A 7 , wherein: -A 1 is independently C 5-12 heteroaryl, and is optionally substituted; -A 2 is independently thioamido or substituted thioamido; -A 3 is independently imidamido, substituted imidamido, N-hydroxyimidamido, or substituted N-hydroxyimidamido; -A 4 is independently hydroxamic acid or hydroxamate; -A 5 is independently carboxamide or substituted carboxamide; -A 6 is independently aliphatic C 2-6 alkenyl, and is optionally substituted; and -A 7 is independently carboxy or C 1-4 alkyl-carboxylate; and its use in the synthesis of temozolomide and analogues thereof.

  本发明提供一种通式（II）的化合物或其盐或溶剂化物：其中A独立地为-A1，-A2，-A3，-A4，-A5，-A6或-A7，其中：-A1独立地为C5-12杂环芳基，并且可以被取代；-A2独立地为硫酰胺基或取代硫酰胺基；-A3独立地为咪唑酰胺基，取代咪唑酰胺基，N-羟基咪唑酰胺基或取代N-羟基咪唑酰胺基；-A4独立地为羟肟酸或羟肟酸盐；-A5独立地为羧酰胺或取代羧酰胺；-A6独立地为脂肪族C2-6烯基，并且可以被取代；-A7独立地为羧基或C1-4烷基羧酸盐；以及其在替莫唑胺及其类似物的合成中的用途。