brevetoxin-3 | 85079-48-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 短裸甲藻毒素及其衍生物
• 英文名称: brevetoxin-3
• 英文别名: PbTx-3；(1R,3S,5R,7S,9R,11S,12S,14R,16R,18S,20R,21Z,24S,26R,28S,30R,31R,33S,35R,37S,42R,44S,46R,48S)-12-hydroxy-14-[2-(hydroxymethyl)prop-2-enyl]-1,3,11,24,31,41,44-heptamethyl-2,6,10,15,19,25,29,34,38,43,47-undecaoxaundecacyclo[26.22.0.03,26.05,24.07,20.09,18.011,16.030,48.033,46.035,44.037,42]pentaconta-21,40-dien-39-one
• CAS: 85079-48-7
• 化学式: C₅₀H₇₂O₁₄
• 分子量: 897.113
• InChiKey: BKMHDYJRAAJTAD-FGRVLNGBSA-N

物化性质

• 密度：
  1.190±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：可溶，乙醇：可溶，甲醇：可溶

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  64
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  11.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.86
• 拓扑面积：
  159
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  14

安全信息

• 危险等级：
  6.1(a)
• 危险类别：
  6.1(a)
• WGK Germany：
  2
• 危险品运输编号：
  UN 3172

制备方法与用途

生物活性

Brevetoxin-3（PbTx-3）是一种有效的变构电压门控Na+通道激活剂，具有多个活性中心（A环内酯，R侧链的C-42）。它对电压敏感的Na+通道的位点5具有高亲和力，能够抑制这些通道的失活并延长它们的平均打开时间。Brevetoxin-3会导致气道高反应性延长和肺部炎症。

靶点

IC50: 电压门控Na⁺通道

体外研究

在稳态条件下（维持去极化-50 mV），Brevetoxin-3（PbTx-3）（浓度为30-500 nM）会产生膜电位负移的激活偏移，使得单通道活动变得可见。

体内研究

通过气管给药（2.8 μg/kg；妊娠第15-18天），Brevetoxin-3在妊娠第1小时内在胎盘和胎儿中可检测到放射性。在整个48小时的用药后，胎儿中的海伦诺毒素等效浓度约为0.3 ng/g，计算得出对胎儿的剂量为19 ng/h。给药后的海伦诺毒素等效浓度在胎儿中降低至0.1 ng/g，低于大多数母体组织中的浓度。

动物模型：怀孕的CD-1小鼠
剂量：2.8 μg/kg
给药方式：气管给药；妊娠第15-18天
结果：证实了海伦诺毒素或其代谢物在母体急性暴露后的胎盘转运。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  brevetoxin-3 在 palladium 10% on activated carbon 氢气 作用下， 以 溶剂黄146 、 异丙醇 为溶剂， 反应 24.0h， 以54%的产率得到2,3,27,28,41,43-hexahydro-PbTx-3
  参考文献：
  名称：

  [EN] POLYETHER BREVETOXIN DERIVATIVES AS A TREATMENT FOR NEUROTOXIC SHELLFISH POISONING AND CIGUATERA FISH POISONING
  [FR] DERIVES DE POLYETHER BREVETOXINE POUR LE TRAITEMENT D'EMPOISONNEMENTS NEUROTOXIQUES PAR LES CRUSTACES ET DE LA CIGUATERA

  摘要：

  本发明涉及衍生自布雷维毒素或PbTx的化合物、包含该化合物的药物配方以及将该化合物用于治疗神经毒性贝类中毒或雪卡鱼毒中毒的方法，其中该化合物具有一般式（I）和（III）：其中R、R1、R2、R3、A、n和Y对于每种化合物在此定义。

  公开号：

  WO2005027903A1
• 作为产物：
  描述：

  brevetoxin-2 在 sodium tetrahydroborate 、 cerium(III) chloride 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以87.4%的产率得到brevetoxin-3
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of a multifunctional radioiodinatable photoaffinity probe

  摘要：

  DOI：

  10.1016/s0040-4039(00)98057-2

文献信息

• Total Synthesis of Brevetoxin B
  作者：Isao Kadota、Hiroyoshi Takamura、Hiroki Nishii、Yoshinori Yamamoto

  DOI：10.1021/ja051171c

  日期：2005.6.1

  through several steps. The intramolecular allylation of the alpha-acetoxy ether 42, prepared from 2 and the J-K ring segment 3, followed by ring-closing metathesis provided the polycyclic ether framework 44. A series of reactions of 44, including oxidation of the A ring, deprotection of the silyl ethers, and selective oxidation of the resulting allylic alcohol, furnished 1.

  brevetoxin B (1) 的收敛全合成已经实现。由α-氯硫化物17和醇5制备的O，S-缩醛20的分子内烯丙基化使用AgOTf作为路易斯酸进行，主要得到二烯21。21与格鲁布斯催化剂23的闭环复分解得到六环醚25，其通过几个步骤转化为AG环段2。由 2 和 JK 环段 3 制备的 α-乙酰氧基醚 42 的分子内烯丙基化，然后进行闭环复分解，提供了多环醚骨架 44。 44 的一系列反应，包括 A 环的氧化，A 环的脱保护甲硅烷基醚和所得烯丙醇的选择性氧化，提供 1。
• [EN] POLYETHER BREVETOXIN DERIVATIVES AS A TREATMENT FOR NEUROTOXIC SHELLFISH POISONING AND CIGUATERA FISH POISONING<br/>[FR] DERIVES DE POLYETHER BREVETOXINE POUR LE TRAITEMENT D'EMPOISONNEMENTS NEUROTOXIQUES PAR LES CRUSTACES ET DE LA CIGUATERA
  申请人：UNIVESITY OF NORTH CAROLINA AT

  公开号：WO2005027903A1

  公开（公告）日：2005-03-31

  Disclosed are compounds that are derivatives of brevetoxin, or PbTx, pharmaceutical formulations comprising the compounds, and methods of administering the compounds to a subject for the treatment of neurotoxic shellfish poisoning or ciguatera fish poisoning, wherein the compounds have general Formulas (I) and (III): wherein R, R1, R2, R3, A, n, and Y are as defined herein for each compound.

  本发明涉及衍生自布雷维毒素或PbTx的化合物、包含该化合物的药物配方以及将该化合物用于治疗神经毒性贝类中毒或雪卡鱼毒中毒的方法，其中该化合物具有一般式（I）和（III）：其中R、R1、R2、R3、A、n和Y对于每种化合物在此定义。
• Synthesis of a multifunctional radioiodinatable photoaffinity probe
  作者：Thomas J. Mende、Lloyd S. Schulman、Daniel G. Baden

  DOI：10.1016/s0040-4039(00)98057-2

  日期：——
• Brevetoxin B: Chemical Modifications, Synaptosome Binding, Toxicity, and an Unexpected Conformational Effect
  作者：Kathleen S. Rein、Bert Lynn、Robert E. Gawley、Daniel G. Baden

  DOI：10.1021/jo00087a028

  日期：1994.4

  Five naturally occurring brevetoxins and seven synthetically modified brevetoxins were examined for their affinity for site 5 of the voltage-gated sodium channel and their toxicity to mosquito fish, Gambusia affinis. All but three of the toxins studied still retained some affinity for their receptor site (IC50's in the range of 1-100 nM). Compound 7, having all three carbon-carbon double bonds reduced, is almost 3 orders of magnitude less strongly bound than 4, which has only two carbon-carbon bonds reduced. This large effect resulting from H-ring reduction was unexpected, due to the similarity of this region of the molecule to the corresponding region of brevetoxin-A, which has a fully saturated eight-membered G-ring and is the most strongly bound toxin of those studied. Conformational analysis revealed that the unsaturated H-ring of brevetoxin B favors the boat-chair conformation as does the saturated G-ring of brevetoxin A. Upon reduction, the H-ring of brevetoxin B shifts to a crown conformation. This subtle change in conformational preference induces a significant change in the gross shape of the molecule, which we believe is responsible for the loss of binding affinity and toxicity.