pivaloyloxymethyl (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-(diphenylphosphoryloxy)-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylate | 153893-57-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 有机磷酸及其衍生物
• 英文名称: pivaloyloxymethyl (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-(diphenylphosphoryloxy)-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylate
• 英文别名: 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (4R,5R,6S)-6-[(1R)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-3-diphenoxyphosphoryloxy-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate
• CAS: 153893-57-3
• 化学式: C₃₄H₄₆NO₁₀PSi
• 分子量: 687.799
• InChiKey: LKDNZTCZVUSMIY-FKDDUOCFSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.46
• 重原子数：
  47
• 可旋转键数：
  16
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  127
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  pivaloyloxymethyl (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-(diphenylphosphoryloxy)-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylate 在 triethylamine tris(hydrogen fluoride) 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 pivaloyloxymethyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(N,N-dimethylcarbamoyl)-1-(isobutyryloxymethyloxycarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Novel prodrugs of meropenem with two lipophilic promoieties: synthesis and pharmacokinetics

  摘要：

  为了改善美罗培南（MEPM）的口服吸收，我们合成并评估了一系列双促渗前药，在这些前药中，疏水性促渗基团被引入到羧基和吡咯烷基团中。在这些前药中，匹伐酸氧甲基（1R，5S，6S）-2-[(3S，5S)-5-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-(异丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-基硫]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基碳青霉烯-2-烯-3-羧酸酯（4）和1-乙基丙氧基羰氧甲基（1R，5S，6S）-2-[(3S，5S)-5-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-(异丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-基硫]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基碳青霉烯-2-烯-3-羧酸酯（8）被选为进一步评估的对象。化合物4和8在大鼠和比格犬中口服后被良好吸收（生物利用度为18.2-38.4%），并预期在感染各种病原体的患者中显示出强大的疗效，例如耐青霉素的肺炎链球菌和耐β内酰胺酶阴性的氨苄西林流感嗜血杆菌。

  DOI：

  10.1038/ja.2010.164
• 作为产物：
  描述：

  (3S,4S)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-[(R)-1-羰乙基]-2-氮杂环丁酮 在 rhodium (II) acetate dimer dihydrate 、 4-dodecylbenzenesulfonyl azide 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 乙酸乙酯 、 乙腈 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 pivaloyloxymethyl (1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-(diphenylphosphoryloxy)-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Novel prodrugs of meropenem with two lipophilic promoieties: synthesis and pharmacokinetics

  摘要：

  为了改善美罗培南（MEPM）的口服吸收，我们合成并评估了一系列双促渗前药，在这些前药中，疏水性促渗基团被引入到羧基和吡咯烷基团中。在这些前药中，匹伐酸氧甲基（1R，5S，6S）-2-[(3S，5S)-5-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-(异丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-基硫]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基碳青霉烯-2-烯-3-羧酸酯（4）和1-乙基丙氧基羰氧甲基（1R，5S，6S）-2-[(3S，5S)-5-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-(异丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-基硫]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基碳青霉烯-2-烯-3-羧酸酯（8）被选为进一步评估的对象。化合物4和8在大鼠和比格犬中口服后被良好吸收（生物利用度为18.2-38.4%），并预期在感染各种病原体的患者中显示出强大的疗效，例如耐青霉素的肺炎链球菌和耐β内酰胺酶阴性的氨苄西林流感嗜血杆菌。

  DOI：

  10.1038/ja.2010.164

文献信息

• A New Synthesis of 1β-Alkylcarbapenems Utilizing Eschenmoser Sulfide Contraction of the Novel Thiazinone Intermediates
  作者：Osamu Sakurai、Tsuyoshi Ogiku、Masami Takahashi、Masahito Hayashi、Takeshi Yamanaka、Hiroshi Horikawa、Tameo Iwasaki

  DOI：10.1021/jo960764q

  日期：1996.1.1

  Novel syntheses of the 1,beta-alkylcarbapenems were achieved on the basis of Eschenmoser sulfide contraction via the new bicyclic 1,3-thiazinone intermediates. 1,3-Thiazinones 7, 16, and 25 were effectively prepared from thioesters 5 and 22 using a C4-S bond formation process. The sulfide contraction reactions were performed by treatment of 7, 16, and 25 with base (NaH or KO-t-Bu) in the presence of triphenylphosphine to generate the corresponding carbapenem enolate 12, 17, and 26, which were trapped by (PhO)(2)POCl followed by the reaction with mercaptans to afford carbapenems 10a, 10b, 19, and 28, respectively.
• Novel prodrugs of meropenem with two lipophilic promoieties: synthesis and pharmacokinetics
  作者：Shunkichi Tanaka、Hiroshi Matsui、Masayasu Kasai、Kazuyoshi Kunishiro、Nobuharu Kakeya、Hiroaki Shirahase

  DOI：10.1038/ja.2010.164

  日期：2011.3

  To improve the oral absorption of meropenem (MEPM), we synthesized and evaluated a series of its double-promoiety prodrugs, in which lipophilic promoieties were introduced into carboxyl and pyrrolidinyl groups. Among these prodrugs, pivaloyloxymethyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(N,N-dimethylcarbamoyl)-1-(isobutyryloxymethyloxycarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylate (4) and 1-ethylpropyloxycarbonyloxymethyl (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(N,N-dimethylcarbamoyl)-1-(isobutyryloxymethyloxycarbonyl)pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylate (8) were chosen for further evaluation. Compounds 4 and 8 were well absorbed after oral administration to rats and beagles (bioavailability 18.2–38.4%), and expected to show potent therapeutic efficacy in patients infected with various pathogens, such as penicillin-resistant S. pneumoniae and β-lactamase-negative ampicillin-resistant H. influenzae.

  为了改善美罗培南（MEPM）的口服吸收，我们合成并评估了一系列双促渗前药，在这些前药中，疏水性促渗基团被引入到羧基和吡咯烷基团中。在这些前药中，匹伐酸氧甲基（1R，5S，6S）-2-[(3S，5S)-5-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-(异丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-基硫]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基碳青霉烯-2-烯-3-羧酸酯（4）和1-乙基丙氧基羰氧甲基（1R，5S，6S）-2-[(3S，5S)-5-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-(异丁酰氧甲基氧羰基)吡咯烷-3-基硫]-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基碳青霉烯-2-烯-3-羧酸酯（8）被选为进一步评估的对象。化合物4和8在大鼠和比格犬中口服后被良好吸收（生物利用度为18.2-38.4%），并预期在感染各种病原体的患者中显示出强大的疗效，例如耐青霉素的肺炎链球菌和耐β内酰胺酶阴性的氨苄西林流感嗜血杆菌。