8-(thiazol-2-yl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]-decane | 190013-12-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 氮杂螺癸烷衍生物
• 英文名称: 8-(thiazol-2-yl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]-decane
• 英文别名: (2-Thiazolyl)-4-piperidone ethylene ketal；8-(1,3-thiazol-2-yl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane
• CAS: 190013-12-8
• 化学式: C₁₀H₁₄N₂O₂S
• 分子量: 226.299
• InChiKey: NIWWSIJKJYBRBO-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.7
• 拓扑面积：
  62.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  8-(thiazol-2-yl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]-decane 在 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 以63 %的产率得到1-(thiazol-2-yl)piperidin-4-one
  参考文献：
  名称：

  基于结构的高亲和力小分子配体的发现和工具探针的开发以研究几丁质酶 3 样蛋白 1 的作用

  摘要：

  Chitinase-3-like-1 (CHI3L1)，也称为 YKL-40，是一种与炎症、纤维化和癌症相关的糖蛋白。本研究利用微尺度热泳 (MST) 和 AlphaScreen (AS) 探索了 CHI3L1 与各种寡糖的相互作用。这些研究指导了高通量筛选测定的开发，以评估小分子对 CHI3L1 与生物素化小分子或基于硫酸乙酰肝素的探针之间结合的干扰。 YKL-40 的小分子结合物在我们的壳三糖苷酶抑制剂库中通过 MST 进行了鉴定，并通过 X 射线晶体学进行了确认。基于强效命中化合物与 CHI3L1 的共晶结构，小分子探针19和20被设计用于 AS 测定。基于结构的优化使化合物30和31具有纳摩尔活性和药物样特性。此外，还开发了一种使用生物素化硫酸乙酰肝素作为探针的正交 AS 测定法。两种测定中化合物的亲和力均显示出显着的相关性。这些筛选工具和化合物为研究 CHI3L1 的作用提供了新途径。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c02255
• 作为产物：
  描述：

  4-哌啶酮缩乙二醇 、 2-溴噻唑 以 甘油 为溶剂， 以94 %的产率得到8-(thiazol-2-yl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]-decane
  参考文献：
  名称：

  基于结构的高亲和力小分子配体的发现和工具探针的开发以研究几丁质酶 3 样蛋白 1 的作用

  摘要：

  Chitinase-3-like-1 (CHI3L1)，也称为 YKL-40，是一种与炎症、纤维化和癌症相关的糖蛋白。本研究利用微尺度热泳 (MST) 和 AlphaScreen (AS) 探索了 CHI3L1 与各种寡糖的相互作用。这些研究指导了高通量筛选测定的开发，以评估小分子对 CHI3L1 与生物素化小分子或基于硫酸乙酰肝素的探针之间结合的干扰。 YKL-40 的小分子结合物在我们的壳三糖苷酶抑制剂库中通过 MST 进行了鉴定，并通过 X 射线晶体学进行了确认。基于强效命中化合物与 CHI3L1 的共晶结构，小分子探针19和20被设计用于 AS 测定。基于结构的优化使化合物30和31具有纳摩尔活性和药物样特性。此外，还开发了一种使用生物素化硫酸乙酰肝素作为探针的正交 AS 测定法。两种测定中化合物的亲和力均显示出显着的相关性。这些筛选工具和化合物为研究 CHI3L1 的作用提供了新途径。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c02255

文献信息

• Pharmaceutically active compounds
  申请人：Astra Pharmaceuticals Limited

  公开号：US05883102A1

  公开（公告）日：1999-03-16

  Compounds of formula (I) wherein: R.sup.1 and R.sup.19 independently represent hydrogen, alkyl C1-6, alkoxy C1-6, alkylthio C1-6, halogen, hydroxyl or amino; R.sup.2 represents H or alkyl; R.sup.3 represents phenyl, a 6-membered heterocyclic aromatic ring containing one or two nitrogen atoms, or a 5-membered heterocyclic aromatic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from O,N, and S, which phenyl or heterocyclic aromatic ring may be optionally substituted by alkyl C1-6, alkoxy C1-6, haologen, hydroxyl, alkylthio C1-6, cyano, trifluoromethyl, nitro, hydroxymethyl, amino, a group --(CH.sub.2).sub.c NHCO.sub.2 R.sup.10, a group --(CH.sub.2).sub.c NR.sup.5 R.sup.6, or a group --CO.sub.2 R.sup.11 ; or R.sup.3 represents hydrogen or alkyl C1-8, which alkyl group may be optionally substituted by amino or a group --NHCO.sub.2 R.sup.10 ; R.sup.4 represents hydrogen or alkyl C1-6; or R.sup.3 and R.sup.4 taken together represent a group (CH.sub.2).sub.a Z(CH.sub.2).sub.b ; c represents an integer 0 to 2; and pharmaceutically acceptable salts thereof, have been found to be useful as a pharmaceuticals. The compounds may especially be used in the treatment of inflammatory disorders.

  公式(I)的化合物，其中：R 1和R 19独立代表氢、烷基C 1-6、烷氧基C 1-6、烷硫基C 1-6、卤素、羟基或氨基；R 2代表H或烷基；R 3代表苯基，含有一个或两个氮原子的六元杂环芳环，或含有1至3个分别选自O、N和S的杂原子的五元杂环芳环，其中苯基或杂环芳环可任选地被烷基C 1-6、烷氧基C 1-6、卤素、羟基、烷硫基C 1-6、氰基、三氟甲基、硝基、羟甲基、氨基、基团--(CH 2) c NHCO 2 R 10，基团--(CH 2) c NR 5 R 6，或基团--CO 2 R 11取代；或R 3代表氢或烷基C 1-8，其中烷基可任选地被氨基或基团--NHCO 2 R 10取代；R 4代表氢或烷基C 1-6；或R 3和R 4共同代表基团(CH 2) a Z(CH 2) b；c代表整数0至2；及其药物可接受的盐，发现用作药物是有用的。这些化合物特别可用于治疗炎症性疾病。
• Structure-Based Discovery of High-Affinity Small Molecule Ligands and Development of Tool Probes to Study the Role of Chitinase-3-Like Protein 1
  作者：Wojciech Czestkowski、Łukasz Krzemiński、Michał C. Piotrowicz、Marzena Mazur、Elżbieta Pluta、Gleb Andryianau、Robert Koralewski、Krzysztof Matyszewski、Sylwia Olejniczak、Michał Kowalski、Katarzyna Lisiecka、Rafał Kozieł、Katarzyna Piwowar、Diana Papiernik、Marcin Nowotny、Agnieszka Napiórkowska-Gromadzka、Elżbieta Nowak、Dorota Niedziałek、Grzegorz Wieczorek、Anna Siwińska、Tomasz Rejczak、Karol Jędrzejczak、Krzysztof Mulewski、Jacek Olczak、Zbigniew Zasłona、Adam Gołębiowski、Katarzyna Drzewicka、Agnieszka Bartoszewicz

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c02255

  日期：2024.3.14

  molecules in binding between CHI3L1 and biotinylated small molecules or heparan sulfate-based probes. Small molecule binders of YKL-40 were identified in our chitotriosidase inhibitors library with MST and confirmed through X-ray crystallography. Based on cocrystal structures of potent hit compounds with CHI3L1, small molecule probes 19 and 20 were designed for an AS assay. Structure-based optimization

  Chitinase-3-like-1 (CHI3L1)，也称为 YKL-40，是一种与炎症、纤维化和癌症相关的糖蛋白。本研究利用微尺度热泳 (MST) 和 AlphaScreen (AS) 探索了 CHI3L1 与各种寡糖的相互作用。这些研究指导了高通量筛选测定的开发，以评估小分子对 CHI3L1 与生物素化小分子或基于硫酸乙酰肝素的探针之间结合的干扰。 YKL-40 的小分子结合物在我们的壳三糖苷酶抑制剂库中通过 MST 进行了鉴定，并通过 X 射线晶体学进行了确认。基于强效命中化合物与 CHI3L1 的共晶结构，小分子探针19和20被设计用于 AS 测定。基于结构的优化使化合物30和31具有纳摩尔活性和药物样特性。此外，还开发了一种使用生物素化硫酸乙酰肝素作为探针的正交 AS 测定法。两种测定中化合物的亲和力均显示出显着的相关性。这些筛选工具和化合物为研究 CHI3L1 的作用提供了新途径。