tert-butyl N-(2-{[(tert-butoxy)carbonyl](2-{4-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl-oxy)-2-oxoethyl]-3,5-dimethylpyrazol-1-yl}ethyl)amino}ethyl)carbamate | 1252590-49-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 亚胺内酰胺
• 英文名称: tert-butyl N-(2-{[(tert-butoxy)carbonyl](2-{4-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl-oxy)-2-oxoethyl]-3,5-dimethylpyrazol-1-yl}ethyl)amino}ethyl)carbamate
• 英文别名: tert-butyl N-(2-{[(tert-butoxy)carbonyl](2-{4-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-3,5-dimethylpyrazol-1-yl}ethyl)amino}ethyl)carbamate
• CAS: 1252590-49-0
• 化学式: C₂₅H₃₉N₅O₈
• 分子量: 537.613
• InChiKey: QWJAEYVPRHVLSD-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.41
• 重原子数：
  38.0
• 可旋转键数：
  9.0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.68
• 拓扑面积：
  149.37
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  10.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl N-(2-{[(tert-butoxy)carbonyl](2-{4-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl-oxy)-2-oxoethyl]-3,5-dimethylpyrazol-1-yl}ethyl)amino}ethyl)carbamate 在 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 25.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  使用携带吡啶抑素衍生物的 99mTc(I)/Re(I) 三羰基复合物靶向 G-四链体 DNA

  摘要：

  新型（放射性）金属化 G4 结合剂：带有吡啶他汀衍生物的 Re(I) 和99m Tc(I) 配合物，用于靶向 G-四链体结构。 Re 复合物可以比双链 DNA 选择性地结合 G4 DNA 和 RNA，在 MCF-7 人乳腺癌和 PC3 人前列腺癌细胞系中表现出细胞毒活性。 99m Tc 同源物在体内稳定，在正常小鼠中具有快速的血液清除率。

  DOI：

  10.1002/chem.202400285
• 作为产物：
  描述：

  ethyl 2-(1-(2-(2-(tert-butoxycarbonylamino)ethylamino)ethyl)-3,5-dimethylpyrazol-1-yl)acetate 在 水 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 生成 tert-butyl N-(2-{[(tert-butoxy)carbonyl](2-{4-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl-oxy)-2-oxoethyl]-3,5-dimethylpyrazol-1-yl}ethyl)amino}ethyl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  Synthesis, characterization and biological evaluation of tricarbonyl M(i) (M = Re, 99mTc) complexes functionalized with melanin-binding pharmacophores

  摘要：

  旨在评估其作为放射性探针在体内靶向黑色素瘤及其转移的潜力，我们合成了99mTc(I)三碳基络合物（Tc1–Tc8），这些络合物由含吡唑的螯合剂锚定，具有(N3)或(N2O)供体原子组，并用2-氨基乙基二乙胺和4-氨基-N-(2-二乙氨基乙基)苯酰胺作为与黑色素结合的药效团。通过与在宏观水平合成并经过常规分析技术充分表征的Re同类物（Re1–Re8）进行HPLC比较，完成了几种99mTc络合物的化学鉴定。99mTc(I)络合物的生物评估包括测定其与合成黑色素的体外结合，测量在B16F1小鼠黑色素瘤细胞中的细胞摄取，以及在B16F1黑色素瘤小鼠中的生物分布研究。所有测试的络合物均表现出对黑色素的中等到高的体外亲和力，结合百分比在60%到94%之间。与体外测得的较低细胞摄取相符，这些络合物在体内的肿瘤摄取通常相对较低，在4小时后注射的情况下，范围在0.12%到1.69% ID g−1。然而，一些络合物在肿瘤与器官的比率上表现出良好的肿瘤-肌肉和肿瘤-血液比率，分别高达28和5.3。这似乎表明对黑色素瘤组织的一定选择性得以保持，并鼓励进一步优化这类络合物的体外/体内生物特性，以寻找用于黑色素瘤非侵入性成像的新型放射性探针。

  DOI：

  10.1039/c0nj00256a

文献信息

• Synthesis and Biological Studies of Pyrazolyl-Diamine Pt^IIComplexes Containing Polyaromatic DNA-Binding Groups
  作者：Sofia Gama、Filipa Mendes、Teresa Esteves、Fernanda Marques、António Matos、José Rino、Joana Coimbra、Mauro Ravera、Elisabetta Gabano、Isabel Santos、António Paulo

  DOI：10.1002/cbic.201200472

  日期：2012.11.5

  Platinum and intercalation: To achieve synergistic effects between intercalation and DNA platination, new pyrazolyl‐diamine PtII complexes containing anthracenyl (L2Pt) or acridine orange (L3Pt) groups were created, and their DNA interaction and cytotoxicity were investigated. L2Pt showed the highest cytotoxic potency, probably due to a different mode of action from those of L3Pt or cis‐DDP.

  铂和插层：为了实现插层和DNA电镀之间的协同作用，创建了新的含蒽基（L 2 Pt）或a啶橙（L 3 Pt）基的吡唑基-二胺Pt II复合物，并研究了它们的DNA相互作用和细胞毒性。L 2 Pt表现出最高的细胞毒性，这可能是由于其与L 3 Pt或顺式-DDP的作用方式不同。
• Tricarbonyl M(I) (M = Re, 99mTc) complexes bearing acridine fluorophores: synthesis, characterization, DNA interaction studies and nuclear targeting
  作者：Teresa Esteves、Catarina Xavier、Sofia Gama、Filipa Mendes、Paula D. Raposinho、Fernanda Marques、António Paulo、João Costa Pessoa、José Rino、Giampietro Viola、Isabel Santos

  DOI：10.1039/c0ob00073f

  日期：——

  New pyrazolyl-diamine ligands with acridine derivatives at the 4-position of the pyrazolyl ring were synthesized and characterized (L1 and L2). Coordination towards the fac-[M(CO)3]+ (M = Re, 99mTc) led to complexes fac-[M(CO)3(κ3-L)] (L = L1: M = Re1, Tc1; L = L2: M = Re2, Tc2). The interaction of the novel pyrazolyl-diamine ligands (L1 and L2) and rhenium(I) complexes (Re1 and Re2) with calf thymus DNA (CT-DNA) was investigated by a variety of techniques, namely UV-visible, fluorescence spectroscopy and circular and linear dichroism. Compounds L1 and Re1 have moderate affinity to CT-DNA and bind to DNA by intercalation, while L2 and Re2 have a poor affinity for CT-DNA. Moreover, LD measurements showed that L1 and Re1 act as perfect intercalators. By confocal fluorescence microscopy we found that L1 and Re1 internalize and localize in the nucleus of B16F1 murine melanoma cells. The congener Tc1 complex also targets the cell nucleus exhibiting a time-dependent cellular uptake and a fast and high nuclear internalization (67.2% of activity after 30 min). Plasmid DNA studies have shown that Tc1 converts supercoiled (sc) puc19 DNA to the open circular (oc) form.

  合成并表征了新型噁唑基二胺配体，带有在噁唑环4位的氨基啶衍生物（L1和L2）。与fac-[M(CO)3]+（M = Re, 99mTc）的配位反应生成了配合物fac-[M(CO)3(κ3-L)]（L = L1: M = Re1, Tc1; L = L2: M = Re2, Tc2）。通过多种技术（即紫外可见光谱、荧光光谱以及圆二色性和线性二色性）研究了新型噁唑基二胺配体（L1和L2）及铼(I)配合物（Re1和Re2）与小牛胸腺DNA（CT-DNA）的相互作用。化合物L1和Re1对CT-DNA具有中等亲和力，并通过插层作用与DNA结合，而L2和Re2对CT-DNA的亲和力较差。此外，光谱测量显示L1和Re1作为完美的插层剂。通过共焦荧光显微镜，我们发现L1和Re1能够内部化并在B16F1小鼠黑色素瘤细胞的细胞核中定位。同类的Tc1配合物也靶向细胞核，表现出时间依赖性的细胞摄取以及快速而高效的核内部化（30分钟后活性达到67.2%）。质粒DNA研究表明，Tc1将超螺旋（sc）puc19 DNA转化为开放环状（oc）形式。
• Synthesis and Biological Evaluation of 99mTc(I) Tricarbonyl Complexes Dual-Targeted at Tumoral Mitochondria
  作者：Diogo Figueiredo、Célia Fernandes、Francisco Silva、Elisa Palma、Paula Raposinho、Ana Belchior、Pedro Vaz、António Paulo

  DOI：10.3390/molecules26020441

  日期：——

  For effective Auger therapy of cancer, the Auger-electron emitters must be delivered to the tumor cells in close proximity to a radiosensitive cellular target. Nuclear DNA is considered the most relevant target of Auger electrons to have augmented radiotoxic effects and significant cell death. However, there is a growing body of evidence that other targets, such as the mitochondria, could be relevant subcellular targets in Auger therapy. Thus, we developed dual-targeted 99mTc(I) tricarbonyl complexes containing a triphenylphosphonium (TPP) moiety to promote accumulation of 99mTc in the mitochondria, and a bombesin peptide to provide specificity towards the gastrin releasing peptide receptor (GRPr) overexpressed in prostate cancer cells. The designed dual-targeted complex, 99mTc-TPP-BBN, is efficiently internalized by human prostate cancer PC3 cells through a specific GRPr-mediated mechanism of uptake. Moreover, the radioconjugate provided an augmented accumulation of 99mTc in the mitochondria of the target tumor cells, most probably following its intracellular cleavage by cathepsin B. In addition, 99mTc-TPP-BBN showed an enhanced ability to reduce the survival of PC3 cells, in a dose-dependent manner.

  为了有效地进行癌症奥格尔治疗，奥格尔电子发射体必须被输送到肿瘤细胞中，靠近一个放射敏感的细胞靶点。核DNA被认为是奥格尔电子最相关的靶点，具有增强的放射毒性效应和显著的细胞死亡。然而，越来越多的证据表明，其他靶点，如线粒体，可能是奥格尔治疗中相关的亚细胞靶点。因此，我们开发了含三苯基膦（TPP）基团的双靶向99mTc（I）三羰基合金物质，以促进99mTc在线粒体中的积累，并使用波美斯因肽提供特异性，以靶向前列腺癌细胞中过表达的胃泌素释放肽受体（GRPr）。设计的双靶向复合物99mTc-TPP-BBN通过特异性GRPr介导的摄取机制有效内化到人前列腺癌PC3细胞中。此外，放射结合物在靶肿瘤细胞的线粒体中提供了99mTc的增强积累，很可能是通过其在细胞内被半胱氨酸蛋白酶B剪切而实现的。此外，99mTc-TPP-BBN显示出增强的能力，以剂量依赖的方式降低PC3细胞的存活率。