替莫美他汀 | 265114-54-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机硫化合物 - 亚氨硫酯类
• 中文名称: 替莫美他汀
• 英文名称: telomestatin
• 英文别名: (R)-Telomestatin；(1R)-4,8-dimethyl-3,7,11,15,19,23,27-heptaoxa-31-thia-33,34,35,36,37,38,39,40-octazanonacyclo[28.2.1.12,5.16,9.110,13.114,17.118,21.122,25.126,29]tetraconta-2(40),4,6(39),8,10(38),12,14(37),16,18(36),20,22(35),24,26(34),28,30(33)-pentadecaene
• CAS: 265114-54-3
• 化学式: C₂₆H₁₄N₈O₇S
• 分子量: 582.513
• InChiKey: YVSQVYZBDXIXCC-INIZCTEOSA-N

物化性质

• 密度：
  2.01±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  9.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.15
• 拓扑面积：
  220
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  16

制备方法与用途

生物活性

Telomestatin 是一种非常有效的端粒酶（telomerase）抑制剂，可以从 Streptomyces anulatus 3533-SV4 中分离得到。它选择性地促进分子内 G-quadruplexes 的形成，特别是人类端粒序列 d[T2AG3]4 的形成。Telomestatin 是一种 ADC 细胞毒素，可用于癌症研究。

靶点

• 传统细胞毒剂

体外研究

Telomestatin (0-50 μM) 促进或稳定了分子内 G-quadruplex 形成。在 DNA 浓度为 0.005 和 0.2 µM 的情况下，EC₅₀ 值分别为 0.03 µM 和 0.53 µM。对突变寡核苷酸 d[T2AGAG]4 进行的平行实验中，Telomestatin 并未使其转化为 G-quadruplex 结构。

在 10 μM 浓度下，Telomestatin 显著降低了 DN-hTERT 的表达，从而减少了端粒酶活性。此外，在 U937 细胞中，2 μM 浓度时，随着细胞传代数（PD）从 20 增加到 15，末端限制片段 (TRF) 长度从 9.5 kb 逐渐缩短至 3.8 kb。

在正常二倍体人成纤维细胞和 ALT-阳性细胞中，Telomestatin (2-5 μM；短期或长期) 的影响较小。短期暴露于 5 μM Telomestatin（3 天）对正常人类成纤维细胞 BJ 或 IMR-90 细胞的存活率没有显著影响；然而，它降低了 GM847 细胞的存活率。

在更长时间内（10-50 天），Telomestatin (2 μM) 对 BJ 和 IMR-90 细胞的增殖速率和存活率没有明显改变，并且也不改变 GM847 细胞的增殖。

体内研究

通过腹腔注射 Telomestatin（3-15 mg/kg；每周两次；共 4 周）减少了 U937 转移瘤的端粒酶活性并抑制了其生长。系统性给予 3 mg/kg、9 mg/kg 或 15 mg/kg 的 Telomestatin 分别使肿瘤端粒酶活性下降至对照组的 60.2%、74% 和 92.5%。

• 动物模型
  • 转移瘤模型：小鼠 U937 转移瘤
  • 剂量：3-15 mg/kg
  • 给药方式：腹腔注射；剂量 3-15 mg/kg；每周两次，共 4 周
  • 结果：
    • PBS 治疗 21 天后平均肿瘤体积为 1,395 mm³；
    • Telomestatin 治疗后的平均肿瘤体积为 291 mm³。
    • 未表现出不良反应（体重减轻、临床症状或生存率下降）。
    • 减少了骨髓中的 U937 细胞，并恢复了小鼠的造血功能。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (12Z,22Z,32Z,72Z,82Z,92Z,12R)-6-(bromomethyl)-12-((tert-butylthio)methyl)-6-methoxy-15,25-dimethyl-5,11-diaza-1(2,4),2,3,7,8,9(4,2)-hexaoxazolacyclododecaphane-4,10-dione 在 三氟甲磺酸酐 、 5A molecular sieve 、 camphor-10-sulfonic acid 、 potassium carbonate 、 苯甲醚 、 三苯基氧化膦 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 23.5h， 生成 替莫美他汀
  参考文献：
  名称：

  Total Synthesis of (R)-Telomestatin

  摘要：

  We have achieved a total synthesis of telomestatin, and its absolute configuration was determined to be (R). Coupling of cysteine-containing trisoxazole amine and serine-containing trisoxazole carboxylic acid, followed by macrocyclization, provided a 24-membered diamide. The seventh oxazole ring was formed by a Shin's procedure via dehydroamide. Cyclodehydration of a modified (R)-cysteine-(S-Bu-t) moiety using Kelly's method (PPh3(O)-Tf2O) with anisole furnished (R)-telomestatin, whose CD spectrum was in good agreement with that of the natural product.

  DOI：

  10.1021/ol061793i

文献信息

• IRAK DEGRADERS AND USES THEREOF
  申请人：Kymera Therapeutics, Inc.

  公开号：US20190192668A1

  公开（公告）日：2019-06-27

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物的方法。
• [EN] PYRROLOPYRIMIDINES<br/>[FR] PYRROLOPYRIMIDINES
  申请人：JANSSEN PHARMACEUTICA NV

  公开号：WO2009016132A1

  公开（公告）日：2009-02-05

  The present invention relates to compounds or pharmaceutically-acceptable salts thereof, processes for preparing them, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy. The invention particularly relates to compounds that are polo-like kinase (PLKs) inhibitors useful for the treatment of disease states mediated by PLK, especially PLK4, in particular such compounds that are useful in the treatment of pathological processes which involve an aberrant cellular proliferation, such as tumour growth, rheumatoid arthritis, restenosis and atherosclerosis.

  本发明涉及化合物或其药用盐，制备它们的方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。该发明特别涉及一类极化样激酶（PLKs）抑制剂化合物，用于治疗由PLK介导的疾病状态，特别是PLK4，特别是在治疗涉及异常细胞增殖的病理过程中有用的化合物，如肿瘤生长、类风湿性关节炎、再狭窄和动脉粥样硬化。
• Heterocyclic Compounds as MEK Inhibitors
  申请人：Chikkanna Dinesh

  公开号：US20090275606A1

  公开（公告）日：2009-11-05

  The present invention relates to compounds of formula I and pharmaceutically acceptable salts. These compounds can act as potential MEK inhibitors in the treatment of hyperproliferative diseases, like cancer and inflammation. The present invention also reveals methods of preparation thereof.

  本发明涉及公式I的化合物和药用盐。这些化合物可以作为潜在的MEK抑制剂，用于治疗癌症和炎症等过度增殖性疾病。本发明还揭示了其制备方法。
• Amino-substituted heterocycles, compositions thereof, and methods of treatment therewith
  申请人：D'Sidocky Neil R.

  公开号：US20080242694A1

  公开（公告）日：2008-10-02

  Provided herein are Heterocyclic Compounds having the following structure: wherein R 1 , R 2 , X, Y and Z are as defined herein, compositions comprising an effective amount of a Heterocyclic Compound and methods for treating or preventing cancer, inflammatory conditions, immunological conditions, metabolic conditions and conditions treatable or preventable by inhibition of a kinase pathway comprising administering an effective amount of a Heterocyclic Compound to a patient in need thereof.

  本文提供具有以下结构的杂环化合物： 其中R1、R2、X、Y和Z如本文所定义，包含有效量杂环化合物的组合物，以及治疗或预防癌症、炎症性疾病、免疫疾病、代谢性疾病以及通过给予患者需要的有效量杂环化合物来抑制激酶途径治疗或预防的疾病的方法。
• [EN] MACROCYLIC PYRIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRIDINE MACROCYCLIQUES
  申请人：JANSSEN PHARMACEUTICA NV

  公开号：WO2015150557A1

  公开（公告）日：2015-10-08

  The present invention relates to substituted macrocylic pyrimidine derivatives of Formula (I) wherein the variables have the meaning defined in the claims. The compounds according to the present invention have EF2K inhibitory activity and optionally also Vps34 inhibitory activity. The invention further relates to processes for preparing such novel compounds, pharmaceutical compositions comprising said compounds as an active ingredient as well as the use of said compounds as a medicament.

  本发明涉及式（I）的取代大环嘧啶衍生物，其中变量的含义如权利要求中所定义。根据本发明的化合物具有EF2K抑制活性，还可能具有Vps34抑制活性。本发明还涉及制备这种新化合物的方法，包含所述化合物作为活性成分的药物组合物，以及将所述化合物用作药物的用途。