nor-temozolomide | 108030-65-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑四嗪类
• 英文名称: nor-temozolomide
• 英文别名: 4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxamide；4-Oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxamide；4-oxo-3H-imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxamide
• CAS: 108030-65-5
• 化学式: C₅H₄N₆O₂
• 分子量: 180.126
• InChiKey: SWRRSVJSVVRGKD-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.2
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  115
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  nor-temozolomide 在 盐酸 、 水 、 sodium hydride 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 8-carbamoyl-3,4-dihydro-4-oxoimidazo<5,1-d>-1,2,3,5-tetrazin-3-ylacetic acid
  参考文献：
  名称：

  抗肿瘤咪唑并[5,1- d ] -1,2,3,5-四嗪类化合物：在3位修饰的化合物克服了人胶质母细胞瘤细胞系的耐药性† ‡

  摘要：

  探索了与替莫唑胺结构相关的3-取代的咪唑并[5,1- d ] -1,2,3,5-四嗪的合成途径。当以可接受的纯度获得异氰酸酯时，4-重氮咪唑-5-羧酰胺与异氰酸酯的相互作用提供了高产物收率。可选地，正-替唑啉酰亚胺阴离子的烷基化提供了高产率的新的咪唑并四嗪。针对含有匹配的MGMT±胶质瘤细胞系的一组化合物评估的几种化合物，无论MGMT的状态如何，均表现出相同的抑制活性。N3-炔丙基-咪唑并四嗪（10m）被优先作为替莫唑胺的替代品，后者能够绕过耐药机制。在Taq聚合酶测定法10m像替莫唑胺及其开环对应物MTIC一样，在三个和五个鸟嘌呤残基簇上的烷基化DNA；在哌啶裂解试验中检测到鸟嘌呤N-7位的共价修饰。化合物10m没有交联DNA，但是通过γ-H2AX检测证明诱导了双链断裂。炔丙基取代的咪唑三嗪（13g）显示出与10m相当的活性，表明新的咪唑四嗪的双环核开环可能是活性所必需的。

  DOI：

  10.1039/c6md00384b
• 作为产物：
  描述：

  替莫唑胺 在 1-氯乙基氯甲酸酯 作用下， 以 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 生成 nor-temozolomide
  参考文献：
  名称：

  抗肿瘤咪唑并四嗪。40. [4-11C-羰基]-和[3-N-11C-甲基] -8-氨基甲酰基-3-甲基咪唑并[5,1-d] -1,2,3,5-四嗪-4（ 3H）-一种（替莫唑胺）用于正电子发射断层扫描（PET）研究。

  摘要：

  8-氨基甲酰基-3-甲基咪唑并[5,1-d] -1,2,3,5-四嗪-4（3H）-1（替莫唑胺，1）是抗癌前药。作为研究以探究其使用PET假定的作用方式的研究的一部分，我们开发了两种快速放射性合成路线来制备替莫唑胺，并用短寿命的正电子发射体carbon-11标记（t（1/2）= 20.4分钟）。5-重氮咪唑-4-羧酰胺（7）与新型标记剂[（11）C-甲基]甲基异氰酸酯（8）的反应产生了[3-N-（11）C-甲基] temozolomide（9） [（11）C-甲基]甲基异氰酸酯（8）的放射化学产率为20％（已校正衰变）。通过[（11/13）C]共标记和随后的碳13 NMR光谱确认了放射性标记在3-N-甲基中的位置。同样，5-重氮咪唑-4-羧酰胺（7）与[（11）C-羰基]甲基异氰酸酯（10）的反应制得[4-（11）C-羰基]替莫唑胺（11），放射化学收率为10-15％ [（11）C-羰基]

  DOI：

  10.1021/jm020921f

文献信息

• [EN] METHODS AND INTERMEDIATES FOR THE SYNTHESIS OF 4-OXO-3,4-DIHYDRO-IMIDAZO[5,1-D][1,2,3,5]TETRAZINES<br/>[FR] PROCÉDÉS ET INTERMÉDIAIRES POUR EFFECTUER LA SYNTHÈSE DE 4-OXO-3,4-DIHYDRO-IMIDAZO[5,1-D][1,2,3,5]TÉTRAZINES
  申请人：PHARMINOX LTD

  公开号：WO2011107726A1

  公开（公告）日：2011-09-09

  The present invention provides a compound of general formula (II), or a salt or solvate thereof wherein A is independently -A1, -A2, -A3, -A4, -A5, -A6, or -A7, wherein: -A1 is independently C5-12heteroaryl, and is optionally substituted; -A2 is independently thioamido or substituted thioamido; -A3 is independently imidamido, substituted imidamido, N-hydroxyimidamido, or substituted N-hydroxyimidamido; -A4 is independently hydroxamic acid or hydroxamate; -A5 is independently carboxamide or substituted carboxamide; -A6 is independently aliphatic C2-6alkenyl, and is optionally substituted; and -A7 is independently carboxy or C1-4alkyl-carboxylate; and its use in the synthesis of temozolomide and analogues thereof.

  本发明提供了通式（II）的化合物，或其盐或溶剂化合物，其中A独立地为-A1、-A2、-A3、-A4、-A5、-A6或-A7，其中：-A1独立地为C5-12杂环芳基，并且可以被取代；-A2独立地为硫代酰胺或取代硫代酰胺；-A3独立地为咪唑酰胺、取代咪唑酰胺、N-羟基咪唑酰胺或取代N-羟基咪唑酰胺；-A4独立地为羟肟酸或羟肟酸酯；-A5独立地为羧酰胺或取代羧酰胺；-A6独立地为脂肪族C2-6烯基，并且可以被取代；-A7独立地为羧基或C1-4烷基羧酸酯；以及其在替莫唑胺及其类似物的合成中的用途。
• Imidazotetrazines as Weighable Diazomethane Surrogates for Esterifications and Cyclopropanations
  作者：Riley L. Svec、Paul J. Hergenrother

  DOI：10.1002/anie.201911896

  日期：2020.1.27

  Diazomethane is one of the most versatile reagents in organic synthesis, but its utility is limited by its hazardous nature. Although alternative methods exist to perform the unique chemistry of diazomethane, these suffer from diminished reactivity and/or correspondingly harsher conditions. Herein, we describe the repurposing of imidazotetrazines (such as temozolomide, TMZ, the standard of care for

  重氮甲烷是有机合成中用途最广泛的试剂之一，但其用途受到其危险性的限制。尽管存在执行重氮甲烷独特化学反应的替代方法，但这些方法会降低反应性和/或相应地更苛刻的条件。在此，我们描述了咪唑四嗪（例如替莫唑胺，TMZ，胶质母细胞瘤的护理标准）的再利用，用作烷基重氮试剂的合成前体。TMZ 被用于进行酯化和金属催化的环丙烷化反应，结果表明从各种底物形成甲酯特别有效且操作简单。TMZ 是一种市售固体，无爆炸性和无毒，应广泛用作重氮甲烷的替代品。
• Synthesis and growth-inhibitory activities of imidazo[5,1-<i>d</i>]-1,2,3,5-tetrazine-8-carboxamides related to the anti-tumour drug temozolomide, with appended silicon, benzyl and heteromethyl groups at the 3-position
  作者：David Cousin、Marc G. Hummersone、Tracey D. Bradshaw、Jihong Zhang、Christopher J. Moody、Magdalena B. Foreiter、Helen S. Summers、William Lewis、Richard T. Wheelhouse、Malcolm F. G. Stevens

  DOI：10.1039/c7md00554g

  日期：——

  The synthesis and biological evaluation of imidazotetrazines substituted at N-3 is described.

  对N-3位取代的咪唑四氮唑类化合物的合成和生物评价进行了描述。
• Model studies towards prodrugs of the glutamine antagonist 6-diazo-5-oxo-l-norleucine (DON) containing a diazo precursor
  作者：Run-Duo Gao、Niyada Hin、Eva Prchalová、Arindom Pal、Jenny Lam、Rana Rais、Barbara S. Slusher、Takashi Tsukamoto

  DOI：10.1016/j.bmcl.2021.128321

  日期：2021.10

  2-acetamido-6-(((benzyloxy)carbonyl)(nitroso)amino)-5-oxohexanoic acid (5) containing a N-nitrosocarbamate group, which can be converted to a diazo moiety via a mechanism similar to that of streptozotocin, a clinically approved diazomethane-releasing drug containing an N-nitrosourea group. Preliminary characterization confirmed formation of N-acetyl DON (6), also known as duazomycin A, from compound 4

  在设计谷氨酰胺拮抗剂 6-diazo-5-oxo-l-norleucine (DON) 的前药时，探索了两种不同的重氮前体，即咪唑四嗪和亚硝胺。作为基于咪唑四嗪的前药模型，我们合成了 ( S )-2-acetamido-6-(8-carbamoyl-4-oxoimidazo[5,1- d ][1,2,3,5]tetrazin-3( 4 H )-yl)-5-oxohexanoic acid ( 4 ) 包含替莫唑胺的整个支架，替莫唑胺是临床上批准用于治疗多形性胶质母细胞瘤的 DNA 甲基化剂的前体。对于基于亚硝酰胺的前药，我们合成了含有N-亚硝基氨基甲酸酯基团，可通过类似于链脲佐菌素的机制转化为重氮基团，链脲佐菌素是一种临床批准的含有N-亚硝基脲基团的重氮甲烷释放药物。初步表征证实了从化合物4以 pH 依赖性方式形成N-乙酰 DON ( 6)，也称为 duazomycin A，而化合物5没有
• Methods and Intermediates for the Synthesis of 4-oxo-3,4-dihydro-imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazines
  申请人：Hummersone Marc Geoffery

  公开号：US20130012706A1

  公开（公告）日：2013-01-10

  The present invention provides a compound of general formula (II), or a salt or solvate thereof: wherein A is independently -A 1 , -A 2 , -A 3 , -A 4 , -A 5 , -A 6 , or -A 7 , wherein: -A 1 is independently C 5-12 heteroaryl, and is optionally substituted; -A 2 is independently thioamido or substituted thioamido; -A 3 is independently imidamido, substituted imidamido, N-hydroxyimidamido, or substituted N-hydroxyimidamido; -A 4 is independently hydroxamic acid or hydroxamate; -A 5 is independently carboxamide or substituted carboxamide; -A 6 is independently aliphatic C 2-6 alkenyl, and is optionally substituted; and -A 7 is independently carboxy or C 1-4 alkyl-carboxylate; and its use in the synthesis of temozolomide and analogues thereof.

  本发明提供了一种通式（II）的化合物，或其盐或溶剂化物：其中A独立地为-A1、-A2、-A3、-A4、-A5、-A6或-A7，其中：-A1独立地为C5-12杂环芳基，并且可以被取代；-A2独立地为硫代酰胺或取代硫代酰胺；-A3独立地为咪唑酰胺、取代咪唑酰胺、N-羟基咪唑酰胺或取代N-羟基咪唑酰胺；-A4独立地为羟肟酸或羟肟酸盐；-A5独立地为羧酰胺或取代羧酰胺；-A6独立地为脂肪族C2-6烯基，并且可以被取代；-A7独立地为羧基或C1-4烷基羧酸酯；以及其在替莫唑胺及其类似物的合成中的应用。