3-(2H3)甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-甲酰胺 | 208107-14-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑四嗪类
• 中文名称: 3-(2H3)甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-甲酰胺
• 中文别名: 替莫唑胺杂质
• 英文名称: 3-(methyl-d₃)-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxamide
• 英文别名: 8-carbamoyl-3-[2H3]methylimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-one；Temozolomide-d3；4-oxo-3-(trideuteriomethyl)imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxamide
• CAS: 208107-14-6
• 化学式: C₆H₆N₆O₂
• 分子量: 197.129
• InChiKey: BPEGJWRSRHCHSN-FIBGUPNXSA-N

物化性质

• 熔点：
  202-204°C
• 溶解度：
  可溶于乙腈（轻微，超声处理）、DMSO（轻微）、甲醇（少量）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.1
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  106
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 储存条件：
  -20°C，密封保存于干燥处

制备方法与用途

替莫唑胺-d3(NSC 362856-d3)是氘标记的替莫唑胺，而替莫唑胺(NSC 362856)是一种口服活性DNA烷基化剂，能够穿过血脑屏障。它也是一种促自噬和促凋亡剂。由于肿瘤细胞中通常存在低水平的O6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶(OGAT)和功能性错配修复系统，替莫唑胺对这些细胞有效。此外，替莫唑胺还具有抗肿瘤和抗血管生成的作用[1][2]。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  夫西地酸 、 3-(2H3)甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-甲酰胺 在 sodium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 重水 为溶剂， 反应 6.0h， 以64%的产率得到methyl-d₃ (Z)-2-((3R,4S,5S,8S,9S,10S,11R,13R,14S,16S)-16-acetoxy-3,11-dihydroxy-4,8,10,14-tetramethylhexadecahydro-17H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene)-6-methylhept-5-enoate
  参考文献：
  名称：

  咪唑并四嗪作为用于酯化和环丙烷化的可称重重氮甲烷替代物。

  摘要：

  重氮甲烷是有机合成中用途最广泛的试剂之一，但其用途受到其危险性的限制。尽管存在执行重氮甲烷独特化学反应的替代方法，但这些方法会降低反应性和/或相应地更苛刻的条件。在此，我们描述了咪唑四嗪（例如替莫唑胺，TMZ，胶质母细胞瘤的护理标准）的再利用，用作烷基重氮试剂的合成前体。TMZ 被用于进行酯化和金属催化的环丙烷化反应，结果表明从各种底物形成甲酯特别有效且操作简单。TMZ 是一种市售固体，无爆炸性和无毒，应广泛用作重氮甲烷的替代品。

  DOI：

  10.1002/anie.201911896
• 作为产物：
  描述：

  甲基-D3 异氰酸酯 、 4-氨基-5-咪唑甲酰胺盐酸盐 在 sodium nitrite 作用下， 生成 3-(2H3)甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Wang, Yongfeng; Wheelhouse, Richard T.; Zhao, Linxiang, Journal of the Chemical Society. Perkin transactions I, 1998, # 10, p. 1669 - 1675

  摘要：

  DOI：

文献信息

• Antitumor imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazines: compounds modified at the 3-position overcome resistance in human glioblastoma cell lines
  作者：David Cousin、Jihong Zhang、Marc G. Hummersone、Charles S. Matthews、Mark Frigerio、Tracey D. Bradshaw、Malcolm F. G. Stevens

  DOI：10.1039/c6md00384b

  日期：——

  Synthetic routes to 3-substituted imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazines structurally related to temozolomide were explored. Interaction of 4-diazoimidazole-5-carboxamide with an isocyanate afforded high product yields when the isocyanate was available in acceptable purity. Alternatively, alkylation of the nor-temozolomide anion afforded high yields of new imidazotetrazines. Several compounds, evaluated

  探索了与替莫唑胺结构相关的3-取代的咪唑并[5,1- d ] -1,2,3,5-四嗪的合成途径。当以可接受的纯度获得异氰酸酯时，4-重氮咪唑-5-羧酰胺与异氰酸酯的相互作用提供了高产物收率。可选地，正-替唑啉酰亚胺阴离子的烷基化提供了高产率的新的咪唑并四嗪。针对含有匹配的MGMT±胶质瘤细胞系的一组化合物评估的几种化合物，无论MGMT的状态如何，均表现出相同的抑制活性。N3-炔丙基-咪唑并四嗪（10m）被优先作为替莫唑胺的替代品，后者能够绕过耐药机制。在Taq聚合酶测定法10m像替莫唑胺及其开环对应物MTIC一样，在三个和五个鸟嘌呤残基簇上的烷基化DNA；在哌啶裂解试验中检测到鸟嘌呤N-7位的共价修饰。化合物10m没有交联DNA，但是通过γ-H2AX检测证明诱导了双链断裂。炔丙基取代的咪唑三嗪（13g）显示出与10m相当的活性，表明新的咪唑四嗪的双环核开环可能是活性所必需的。
• [EN] METHODS AND INTERMEDIATES FOR THE SYNTHESIS OF 4-OXO-3,4-DIHYDRO-IMIDAZO[5,1-D][1,2,3,5]TETRAZINES<br/>[FR] PROCÉDÉS ET INTERMÉDIAIRES POUR EFFECTUER LA SYNTHÈSE DE 4-OXO-3,4-DIHYDRO-IMIDAZO[5,1-D][1,2,3,5]TÉTRAZINES
  申请人：PHARMINOX LTD

  公开号：WO2011107726A1

  公开（公告）日：2011-09-09

  The present invention provides a compound of general formula (II), or a salt or solvate thereof wherein A is independently -A1, -A2, -A3, -A4, -A5, -A6, or -A7, wherein: -A1 is independently C5-12heteroaryl, and is optionally substituted; -A2 is independently thioamido or substituted thioamido; -A3 is independently imidamido, substituted imidamido, N-hydroxyimidamido, or substituted N-hydroxyimidamido; -A4 is independently hydroxamic acid or hydroxamate; -A5 is independently carboxamide or substituted carboxamide; -A6 is independently aliphatic C2-6alkenyl, and is optionally substituted; and -A7 is independently carboxy or C1-4alkyl-carboxylate; and its use in the synthesis of temozolomide and analogues thereof.

  本发明提供了通式（II）的化合物，或其盐或溶剂化合物，其中A独立地为-A1、-A2、-A3、-A4、-A5、-A6或-A7，其中：-A1独立地为C5-12杂环芳基，并且可以被取代；-A2独立地为硫代酰胺或取代硫代酰胺；-A3独立地为咪唑酰胺、取代咪唑酰胺、N-羟基咪唑酰胺或取代N-羟基咪唑酰胺；-A4独立地为羟肟酸或羟肟酸酯；-A5独立地为羧酰胺或取代羧酰胺；-A6独立地为脂肪族C2-6烯基，并且可以被取代；-A7独立地为羧基或C1-4烷基羧酸酯；以及其在替莫唑胺及其类似物的合成中的用途。
• Methods and Intermediates for the Synthesis of 4-oxo-3,4-dihydro-imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazines
  申请人：Hummersone Marc Geoffery

  公开号：US20130012706A1

  公开（公告）日：2013-01-10

  The present invention provides a compound of general formula (II), or a salt or solvate thereof: wherein A is independently -A 1 , -A 2 , -A 3 , -A 4 , -A 5 , -A 6 , or -A 7 , wherein: -A 1 is independently C 5-12 heteroaryl, and is optionally substituted; -A 2 is independently thioamido or substituted thioamido; -A 3 is independently imidamido, substituted imidamido, N-hydroxyimidamido, or substituted N-hydroxyimidamido; -A 4 is independently hydroxamic acid or hydroxamate; -A 5 is independently carboxamide or substituted carboxamide; -A 6 is independently aliphatic C 2-6 alkenyl, and is optionally substituted; and -A 7 is independently carboxy or C 1-4 alkyl-carboxylate; and its use in the synthesis of temozolomide and analogues thereof.

  本发明提供一种通式（II）的化合物或其盐或溶剂化物：其中A独立地为-A1，-A2，-A3，-A4，-A5，-A6或-A7，其中：-A1独立地为C5-12杂环芳基，并且可以被取代；-A2独立地为硫酰胺基或取代硫酰胺基；-A3独立地为咪唑酰胺基，取代咪唑酰胺基，N-羟基咪唑酰胺基或取代N-羟基咪唑酰胺基；-A4独立地为羟肟酸或羟肟酸盐；-A5独立地为羧酰胺或取代羧酰胺；-A6独立地为脂肪族C2-6烯基，并且可以被取代；-A7独立地为羧基或C1-4烷基羧酸盐；以及其在替莫唑胺及其类似物的合成中的用途。
• 3-Substituted-8-Substituted-3H-Imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4-one Compounds and Their Use
  申请人：Hummersone Marc Geoffery

  公开号：US20120083513A1

  公开（公告）日：2012-04-05

  The present invention pertains generally to the field of therapeutic compounds, and more specifically to 3-substituted-8-substituted-3H-imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4-one compounds of the following formula, wherein -A and —B are as defined herein (collectively referred to herein as 38TM compounds): The present invention also pertains to pharmaceutical compositions comprising such compounds, and the use of such compounds and compositions, both in vitro and in vivo, to inhibit cell proliferation, and in the treatment of proliferative disorders such as cancer, etc., and methods of preparing such compounds.

  本发明涉及治疗化合物领域，更具体地涉及以下式子的3-取代-8-取代-3H-咪唑[5,1-d][1,2,3,5]四唑-4-酮化合物，其中-A和—B在此定义（统称为38TM化合物）：本发明还涉及包含这种化合物的制药组合物，以及在体内外使用这种化合物和组合物来抑制细胞增殖，治疗增殖性疾病如癌症等，以及制备这种化合物的方法。