(-)-(1S,2R)-N-ethyl-2-{[(2R,6R,11R)-8-hydroxy-6,11-dimethyl-1,4,5,6-tetrahydro-2,6-methano-3-benzazocin-3(2H)-yl]methyl}-1-phenylcyclopropanecarboxamide | 1001017-70-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 6,7-苯并吗啡烷
• 英文名称: (-)-(1S,2R)-N-ethyl-2-{[(2R,6R,11R)-8-hydroxy-6,11-dimethyl-1,4,5,6-tetrahydro-2,6-methano-3-benzazocin-3(2H)-yl]methyl}-1-phenylcyclopropanecarboxamide
• 英文别名: (1S,2R)-N-ethyl-2-[[(1R,9R,13R)-4-hydroxy-1,13-dimethyl-10-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-10-yl]methyl]-1-phenylcyclopropane-1-carboxamide
• CAS: 1001017-70-4
• 化学式: C₂₇H₃₄N₂O₂
• 分子量: 418.579
• InChiKey: YQLGPJSHGWLKNS-QEYUPLDESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  52.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  methyl (1S,2R)-2-[[(1R,9R,13R)-4-hydroxy-1,13-dimethyl-10-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-10-yl]methyl]-1-phenylcyclopropane-1-carboxylate 、 乙胺 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 48.0h， 以22%的产率得到(-)-(1S,2R)-N-ethyl-2-{[(2R,6R,11R)-8-hydroxy-6,11-dimethyl-1,4,5,6-tetrahydro-2,6-methano-3-benzazocin-3(2H)-yl]methyl}-1-phenylcyclopropanecarboxamide
  参考文献：
  名称：

  New benzomorphan derivatives of MPCB as MOP and KOP receptor ligands

  摘要：

  人们对开发 KOP 阿片受体配体作为临床有用的镇痛药非常感兴趣。此外，具有混合KOP受体和μ阿片肽（MOP）受体激动剂/拮抗剂特性的化合物可能具有更好的治疗潜力。基于苯并吗喃的合成配体 MPCB 和 CCB 已被证明能够以高亲和力和选择性结合 KOP 受体。我们在这里报告了一系列合成的化合物，用于对 MPCB 进行结构亲和关系 (SAR) 研究。本研究的目的是优化 KOP 受体-配体相互作用并调节 MOP 受体选择性。在 MPCB 的苯甲酰胺类似物（化合物 9）中，第三个芳香核的存在，与芳香药效残基的距离和构象适当，与 MPCB 相比，KOP 受体亲和力增加了约 6 倍（Ki = 35 nM 和 Ki = 240 nM，分别）。相反，氮取代基中具有叔氨基的化合物 28 显示出相当的 KOP 受体亲和力 (Ki = 179 nM)，但也显示出较高的 MOP 受体亲和力 (Ki = 45 nM)。因此，本研究表明，在基于苯并吗喃的配体中，氮取代基中不同官能团的存在（从带正电的胺到额外的芳香环）能够促进芳香族药效基团残基与MOP和KOP的正确对齐受体类型。对化合物 9 和 28 与 KOP 和 MOP 受体的对接模拟评估显示，分别与重要氨基酸残基 Tyr320 (TMVII) 和 Trp318 (TMVII) 发生选择性配体相互作用。

  DOI：

  10.1691/ph.2007.11.7523

文献信息

• New benzomorphan derivatives of MPCB as MOP and KOP receptor ligands
  作者：Pasquinucci, Lorella、Iadanza、Marrazzo、Prezzavento、Ronsisvalle、Scoto、Parenti、De Luca、Ronsisvalle

  DOI：10.1691/ph.2007.11.7523

  日期：——

  There is considerable interest in developing KOP Opioid receptor ligands as clinically useful analgesics. Moreover, compounds with mixed KOP receptor and mu-opioid peptide (MOP) receptor agonist/antagonist properties could have a better therapeutic potential. The benzomorphan-based synthetic ligands MPCB and CCB have been shown to bind KOP receptors with high affinity and selectivity. We report here a series of compounds synthesized to perform structure-affinity relationship (SAR) studies on MPCB. The aim of this study was to optimise KOP receptor-ligand interaction and to modulate MOP receptor selectivity. In the benzylamide analogue of MPCB (compound 9) the presence of a third aromatic nucleus, at an appropriate distance and conformation with respect to aromatic pharmacophoric residues, increased KOP receptor affinity by about 6-fold compared to MPCB (Ki = 35 nM and Ki = 240 nM, respectively). Instead, compound 28 with a tertiary amino group in the nitrogen substituent displayed a comparable KOP receptor affinity (Ki = 179 nM) but also high MOP receptor affinity (Ki = 45 nM). Thus, the present study shows that in benzomorphan-based ligands the presence of different functional groups in the nitrogen substituent, ranging from a positive charged amine to an additional aromatic ring, is able to promote the correct aligment of aromatic pharmacophoric residues with MOP and KOP receptor types. Evaluation of docking simulations of compounds 9 and 28 into the KOP and MOP receptor displayed selective ligand interactions with the important amino acid residues Tyr320 (TMVII) and Trp318 (TMVII), respectively.

  人们对开发 KOP 阿片受体配体作为临床有用的镇痛药非常感兴趣。此外，具有混合KOP受体和μ阿片肽（MOP）受体激动剂/拮抗剂特性的化合物可能具有更好的治疗潜力。基于苯并吗喃的合成配体 MPCB 和 CCB 已被证明能够以高亲和力和选择性结合 KOP 受体。我们在这里报告了一系列合成的化合物，用于对 MPCB 进行结构亲和关系 (SAR) 研究。本研究的目的是优化 KOP 受体-配体相互作用并调节 MOP 受体选择性。在 MPCB 的苯甲酰胺类似物（化合物 9）中，第三个芳香核的存在，与芳香药效残基的距离和构象适当，与 MPCB 相比，KOP 受体亲和力增加了约 6 倍（Ki = 35 nM 和 Ki = 240 nM，分别）。相反，氮取代基中具有叔氨基的化合物 28 显示出相当的 KOP 受体亲和力 (Ki = 179 nM)，但也显示出较高的 MOP 受体亲和力 (Ki = 45 nM)。因此，本研究表明，在基于苯并吗喃的配体中，氮取代基中不同官能团的存在（从带正电的胺到额外的芳香环）能够促进芳香族药效基团残基与MOP和KOP的正确对齐受体类型。对化合物 9 和 28 与 KOP 和 MOP 受体的对接模拟评估显示，分别与重要氨基酸残基 Tyr320 (TMVII) 和 Trp318 (TMVII) 发生选择性配体相互作用。