肪族硝基化合物（Aliphatic Nitro Compounds）作为一类重要的有机合成中间体，在医药、农药、染料及材料科学等领域均有广泛应用。其分子结构中含有硝基（-NO₂），独特的化学性质使其能够参与多种反应，如还原反应生成胺类化合物、缩合反应构建复杂分子骨架等。因此，探索高效、绿色的脂肪族硝基化合物合成方法一直是有机化学研究的热点。
合成脂肪族硝基化合物最便捷的方法是利用卤代烃或磺酸酯等优质离去基团与亲核试剂（如亚硝酸盐，NO₂⁻）发生亲核取代（SN₂或SN1反应），高效引入硝基。此外，对具有活泼亚甲基的分子直接进行硝化、对烯烃的双键加成硝化（如硝卤化），以及特定胺类或肟类化合物的选择性氧化也能合成脂肪族硝基化合物。
卤代烃/磺酸酯的硝基取代反应
卤代烃与亚硝酸盐（NaNO2，KNO2，AgNO2等）在极性非质子溶剂DMF或DMS0中或在相转移催化条件下反应，可以得到较好产率的硝基化合物。
示例1：正丁基溴 → 1-硝基丁烷图片来源：摩熵化学（MolAid）
核心原理是利用 NO₂⁻ 负离子（来自NaNO₂, KNO₂, AgNO₂等） 对卤代烃（R-X, X = Cl, Br, I）或磺酸酯（如对甲苯磺酸酯 R-OTs）中优选的离去基团（X或OTs⁻） 进行 亲核取代 (主要为SN₂反应，伯碳底物效果最佳)。通常反应伴有副产物亚硝酸酯的生成，需优化条件（如温度、试剂比例、金属盐选择）控制。
示例2：对甲苯磺酸正辛酯 → 1-硝基辛烷图片来源：摩熵化学（MolAid）
活泼亚甲基化合物的硝基取代反应示例
含活泼亚甲基的化合物（如活性亚甲基：-CH₂- 两侧连有强吸电子基团EWG，如苄基位、丙二酸酯、β-二羰基化合物等），在强碱（K/NH3, Na/NH3）的作用下生成稳定的碳负离子中间体，该碳负离子随后与硝基化试剂（如硝酸酯 R'ONO₂，尤以硝基甲烷CH₃NO₂作溶剂/试剂为常见） 发生亲电取代或加成-消除，得到硝基化合物。
示例3：丙二酸二乙酯→ 硝基丙二酸二乙酯图片来源：摩熵化学（MolAid）
丙二酸二乙酯（diethyl malonate）的亚甲基（-CH₂-）因受两个强吸电子酯基（-COOEt）影响，氢原子酸性增强（pKa ~13），易被碱（如叔丁醇钾，KOtBu）拔除形成稳定的碳负离子（enolate）。
硝基三氟甲磺酸酯（nitronium trifluoromethanesulfonate, NO₂OTf）在此作为强亲电硝化试剂，提供硝基正离子（NO₂⁺）。碳负离子作为亲核试剂进攻NO₂⁺，完成C-N键形成，生成硝基丙二酸二乙酯（diethyl nitromalonate）。
根据1984年Hakimelahi等人的报道（Helv. Chim. Acta, 1984, 67, 906-915），该反应在THF中以KOtBu为碱，硝基三氟甲磺酸酯为硝化剂，产率为40%。这进一步验证了该反应属于活泼亚甲基的直接硝基化。
胺和肟的氧化反应示例
胺和肟的氧化反应，为脂肪族硝基化合物的合成提供了另一种有效思路。因为肟可以方便地由醛酮和羟胺制得，这是由醛酮合成硝基化合物的有效的方法，该反应核心原理是将醛或酮衍生的 肟 (R₁R₂C=NOH) 氧化为相应的硝基化合物 (R₁R₂C=NO₂) ，常用的氧化剂有过酸、臭氧、高锰酸钾，高硼酸钠，次氯酸。胺和肟的氧化反应特别适用于从醛酮制备α-硝基取代的仲脂肪族硝基化合物（叔硝基化合物在此不适用），是经典醛酮羰基转化的巧妙延伸。
示例4：1-硝基-1-环己烷→ 环己酮肟图片来源：摩熵化学（MolAid）
烯烃硝化反应示例
烯烃直接硝化生成共轭硝基取代烯烃，是合成脂肪族硝基化合物的有效方法，其核心原理是将硝基官能团直接加成或加成-消除到烯烃双键上，主要生成稳定的β-硝基取代烯烃 (R-CH=CH-NO₂)。常用的有NO，N2O4，NaNO2/CAN, NaNO2/HgCl2 等多种体系。共轭硝基取代烯烃本身是重要目标分子或合成子（如Michael受体、Diels-Alder反应参与物）。后续可通过氢化将烯烃饱和，得到饱和伯/仲硝基烷烃。值得注意的是，共轭硝基取代烯烃常归类为“含脂肪族硝基的不饱和化合物”或芳族硝基烯，但其制备途径在此体系至关重要。
示例5：苯乙烯 → β-硝基苯乙烯图片来源：摩熵化学（MolAid）
根据反应条件的不同，可分为亲电加成和自由基加成两种机制。亲电加成通常在低温、强酸性条件下进行，生成符合马氏规则的产物；而在过氧化物存在下，反应则按自由基加成机制进行，生成反马氏规则的硝基化合物。例如，丙烯与硝酸在硫酸催化下反应，主要生成 2 - 硝基丙烷；若在过氧化物存在下，则以 1 - 硝基丙烷为主要产物。该方法的优势在于可直接从简单烯烃合成多碳硝基化合物，但需注意控制硝酸的浓度和反应温度，以减少氧化等副反应的发生。
结语
随着绿色化学理念的深入，研究者们不断开发新型合成方法。例如，以氧气为氧化剂的催化氧化反应，或采用离子液体等绿色溶剂替代传统有机溶剂，在提高反应效率的同时降低环境危害。这些新方法为脂肪族硝基化合物的工业化生产提供了更可持续的选择。
综上所述，脂肪族硝基化合物的合成方法丰富多样，各有其适用范围和优缺点。在实际应用中，需根据目标化合物的结构、原料可得性及反应条件等因素，选择最适宜的合成路线。未来，随着合成化学技术的不断发展，更多高效、绿色、高选择性的合成方法将被开发，进一步推动脂肪族硝基化合物在各个领域的应用。
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