3,8-dimethylimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑四嗪类
• 英文名称: 3,8-dimethylimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-one
• 英文别名: 3,8-Dimethylimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4-one
• 化学式: C₆H₇N₅O
• 分子量: 165.154
• InChiKey: SLYAKFNETBOCEE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  62.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  5-甲基-1H-咪唑-4-胺 、 甲胺基甲酰氯 在 盐酸 、 sodium nitrite 、 三乙胺 作用下， 以 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 生成 3,8-dimethylimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-one
  参考文献：
  名称：

  咪唑四嗪的可调稳定性导致胶质母细胞瘤的有效化合物。

  摘要：

  即使在个性化医学和免疫疗法的时代，替莫唑胺（TMZ），一种小分子DNA烷基化剂，仍然是胶质母细胞瘤（GBM）的护理标准。TMZ具有异常的作用方式，可通过体内水解自发转化为其活性成分。尽管TMZ已获得FDA批准长达20年之久，但对于肿瘤表达抗性酶MGMT并通过骨髓抑制引起全身毒性的患者，TMZ几乎没有益处。TMZ于1984年首次合成，但由于TMZ的化学敏感性，无法获得某些关键衍生物，这排除了对咪唑四嗪结构与生物活性之间联系的广泛探索。在这里，我们试图辨别咪唑并四嗪的水解稳定性和抗癌活性之间的关系，目的是确定前药激活的最佳时机，并通过增加血脑屏障的渗透性来开发具有增强功效的合适化合物。这项工作需要开发新的合成方法，以便在咪唑并四嗪的C8位上获得以前未开发的功能（例如脂族，酮，卤素和芳基）。通过合成和评估一系列具有一定范围水稳定性（0.5至40 h）的化合物，我们基于C8取代基的Hammett常

  DOI：

  10.1021/acschembio.8b00864

文献信息

• PROCESS FOR PREPARING TEMOZOLOMIDE
  申请人：Lee Mei-Jing

  公开号：US20120108811A1

  公开（公告）日：2012-05-03

  This present invention provides an improved process for preparing Temozolomide (TMZ) stable at room temperature for at least 18 months. This present invention also relates to Temozolomide stable at room temperature for at least 18 months.

  这项发明提供了一种改进的制备替莫唑胺（TMZ）的方法，使其在室温下稳定至少18个月。这项发明还涉及在室温下稳定至少18个月的替莫唑胺。
• Process for preparing temozolomide
  申请人：Turchetta Stefano

  公开号：US20100036121A1

  公开（公告）日：2010-02-11

  Described is a new process for producing temozolomide, comprising the reaction between 5-aminoimidazole-4-carboxamide and N-succinimidyl-N′-methyl carbamate and the subsequent reaction of the thus obtained carbamoyl 5-aminoimidazole-4-carboxamide with sodium nitrite. Temozolomide is then purified by chromatography on adsorbent polymeric resin and subsequent crystallization from water and acetone.

  描述了一种生产替莫唑胺的新工艺，包括5-氨基咪唑-4-羧酰胺与N-琥珀酰亚胺基-N'-甲基氨基甲酸酯之间的反应，并随后将所得的羧酰基5-氨基咪唑-4-羧酰胺与亚硝酸钠反应。然后，通过聚合物树脂吸附层析和随后从水和丙酮中结晶来纯化替莫唑胺。
• [EN] IMIDAZOTETRAZINE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS D'IMIDAZOTÉTRAZINE
  申请人：UNIV ILLINOIS

  公开号：WO2020033880A1

  公开（公告）日：2020-02-13

  New synthetic methods to provide access to previously unexplored functionality at the C8 position of imidazotetrazines. Through synthesis and evaluation of a suite of compounds with a range of aqueous stabilities (from 0.5 to 40 hours), a predictive model for imidazotetrazine hydrolytic stability based on the Hammett constant of the C8 substituent was derived. Promising compounds were identified that possess activity against a panel of GBM cell lines, appropriate hydrolytic and metabolic stability, and brain-to-serum ratios dramatically elevated relative to TMZ, leading to lower hematological toxicity profiles and superior activity to TMZ in a mouse model of GBM.

  新的合成方法提供了对咪唑四唑的C8位置以前未探索功能的访问。通过合成和评估一系列具有不同水稳定性（从0.5到40小时）的化合物，基于C8取代基的Hammett常数建立了咪唑四唑水解稳定性的预测模型。鉴定了具有活性的化合物，对一系列GBM细胞系具有活性，具有适当的水解和代谢稳定性，并且脑血清比例相对于TMZ显著升高，导致较低的血液毒性剖面和在GBM小鼠模型中优于TMZ的活性。
• Process for the preparation of temozolomide and analogs
  申请人：Pathi Srinivas Laxminarayan

  公开号：US20090326028A1

  公开（公告）日：2009-12-31

  A process for the preparation of compounds of formula IA, where R═CH 3 (i.e. temozolomide): comprising diazotizing a compound of the formula IIA: where in R is as defined above in the presence of at least one metal halide, an acid and a source of nitrous acid, followed by conversion of acidic solution containing temozolomide. The conversion can be carried out by a liquid-liquid extraction technique in a water immiscible solvent. The temozolomide may be further purified in an acetone-water mixture.

  一种制备式为IA的化合物的方法，其中R═CH3（即特莫唑胺）：包括在至少一种金属卤化物、酸和亚硝酸源的存在下，重氮化式为IIA的化合物：其中R如上所定义，随后通过液液萃取技术在不溶于水的溶剂中转化含特莫唑胺的酸性溶液。特莫唑胺可以在丙酮-水混合物中进一步纯化。
• SYNTHESIS OF TEMOZOLOMIDE AND ANALOGS
  申请人：Kuo Shen-Chun

  公开号：US20090023919A1

  公开（公告）日：2009-01-22

  This invention relates to a novel process for the synthesis of Temozolomide, an antitumor compound, and analogs, and to intermediates useful in this novel process.

  本发明涉及一种新颖的合成抗肿瘤化合物Temozolomide及其类似物的方法，以及在该新颖方法中有用的中间体。