Corey–Nicolaou大环内酯化反应！

有机人名反应
大环内酯化
Corey–Nicolaou

摩熵化学 05/08

在有机合成中，酯的合成是很常见的一类反应，而大环内酯化则要求酯化反应的高选择性和恰到好处的反应活性。Corey-Nicolaou大环内酯化利用2,2'-二硫二吡啶的S-S键断裂与三苯基膦的还原性，实现了基本不可逆的内酯化，并且反应条件较为温和，不容易发生副反应。

在上世纪70年代之前，还没有通用有效的方法在温和条件下将高度官能团化的羟基酸进行分子内关环得到中等或大环内酯。当产物大环内酯的环比较大时，分子内的关环产率一般非常低。除非底物的浓度很低(高度稀释条件)，否则会发生分子间的酯化。

1974年，E.J. Corey和K.C. Nicolaou报道了复杂的羟基酸底物在温和条件下进行大环内酯化的反应。他们首先将一系列的ω-羟基酸转化为相应的2-吡啶巯基酯，接着将其缓慢的加入到回流的二甲苯中关环得到产物。羟基酸通过形成2-吡啶巯基酯进行分子内酯化得到大环内酯的反应被称为Corey–Nicolaou大环内酯化反应，亦称Corey-Nicolaou二重活化法。

反应定义

Macrolactonization of hydroxyacids via in situ generated thioester intermediates

反应机理

2,2'-二硫二吡啶经三苯基磷处理，二硫键解离，生成的吡啶硫膦翁与羧酸根结合，生成乙酰氧膦盐，随后经历分子内硫对酰氧羰基亲核进攻，脱下三苯基氧膦，生成2-吡啶硫酯，该化合物在加热条件下，形成分子内偶极子，烷氧基对羰基进攻，经过四面体中间体，脱下2-吡啶硫酮，以及生成内酯化合物。

最早发表：Corey, E. J.; Nicolaou, K. C. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5614–5616

反应特点

反应在中性非质子条件下进行，含有对酸碱不稳定基团的底物在此反应条件下不受影响，即具有耐受性；
2-吡啶硫醇酯的生成是在ph3和2,2-联吡啶二硫存在的情况下进行的；底物制备2-吡啶巯基酯时，三苯基膦和2,2'-吡啶二硫化物要稍微过量；
通常环化是在底物高度稀释的回流的苯或甲苯中进行，尽量减少分子间酯化产物；
酸、碱或副产物都不能催化此大环内酯化反应；
此反应已经成功制备了7-18元大环内酯，但反应速度与环的大小和底物的官能团化程度有关。

此反应也有很多改进方法，在过去的几十年里，对该方法进行了如下修改:

一、利用高氯酸银（或AgBF4）与2-吡啶巯基酯络合，对其进行活化，可以明显的缩短反应时间(Gerlach-Thalmann改进法)【Helv. Chim. Acta1974, 57, 2661-2663】；

二、Corey等人还发展了其他杂环的二硫化物用于此反应【TetrahedronLett. 1976, 17, 3409-3412】。

形成的2-吡啶巯基酯也可以和其他醇进行反应进行分子间的酯化反应，此方法也是一种进行酯化的方法，特别是一些在常规条件下较难酯化的底物（如叔丁酯，酸碱不稳定的底物），可以考虑在溴化铜催化下，进行酯化【J. Org. Chem.1984, 49, 1712-1716】。

合成应用

改进过的 Corey-Nicolaou 大环内酯化反应被K.CNicolaou 和她的同事应用于 brevetoxin A 的 BCD 环系统的建造。二羟基二羧基酸的制备受一锅双内酯化反应的影响。形成2-pyridinethiol 酯后，在回流温度下在甲苯中在低底物浓度(0.013 M)下进行内酯化反应。

图片来源：人名反应的战略性应用

M.Hirama的研究小组对C-1027发色团进行了合成研究，该发色团含有一个高度不饱和的17元大环内酯。作者们调查了几个大环化方案，包括Mukaiyama方案、Corey-Nicolaou方案和Yamaguchi方案。Mukaiyama和Yamaguchi的大环化条件产生了二聚体作为主要产物，但Corey-Nicolaou程序只产生了所需的大环内酯作为唯-的产物，尽管收率不高。羟基酸前体中保护基团的修饰有助于优化所获得的大环内酯的产率，其为不可分离的手性异构体的1:1.1混合物。