化合物存在立体异构，当立体构型不同的两个对映体进人体内会产生立体选择性差异，这就是手性识别。这导致药物对映体具有不同的药理效应，也就是说，外消旋化合物进入人体，由于受体对配体的立体构型有高度选择性，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性和毒性反应。这一点，我们可以从医药史上的悲剧事件 —— 沙利度胺（反应停）说起。
01、反应停事件
1953年，瑞士Ciba药厂（诺华的前身之一），首次合成了沙利度胺。研究人员原是想寻找一种新的抗菌药物，试验没显示明显的抗菌作用而具有镇静作用，这一发现与最初的目标不符，Ciba最终决定不再继续深入研究这个化合物。
1954年，西德的格兰泰公司对沙利度胺在中枢神经系统方面的作用进行了系统研究，发现它不仅具有一定的镇静和助眠作用，还能有效缓解孕妇的妊娠反应，尤其是恶心、呕吐等症状。该药物很快被当作治疗孕期晨吐的理想选择，并被冠以“反应停”这一通俗名称。
图1. 沙利度胺（反应停）信息
1957年，“反应停”正式在欧洲上市，用于镇静及妊娠呕吐。随后，在全球46国获批。在西德，该药的需求量极高，仅一个月就卖出了一吨之多。1960年，该药在美国申请上市，但FDA审查官Frances Kelsey以缺乏孕妇及胎儿安全性数据为由拒绝批准。美国仅约20例孕妇通过临床试验接触该药，未出现大规模畸形。
图2. “反应停”导致的海豹婴儿
同年，澳大利亚的一位妇产科医生威廉·麦克布里德（William McBride）在英国医学期刊《柳叶刀》上发表文章，指出“反应停”可能会导致新生儿“海豹肢畸形”等缺陷。在麦克布里德发表报告之前，欧洲和加拿大等地已经出现了超过8000例类似的病例，但他第一个将这种病症与该药物的使用建立了联系。
随着研究结果的公布和进一步证据的积累，各国从1961年11月起陆续将“反应停”下架并禁止销售。
图3. 沙利度胺研发事件节点
02、沙利度胺的作用机制
“反应停”事件无疑是医学史上的一场悲剧。然而，正是这一灾难推动了全球科学家对它致畸机制长达数十年的深入探索。从最初的器官形态学观察，到细胞层面的研究，再到如今在分子机制上的突破，相关研究取得了大量成果。
人们发现，沙利度胺能够抑制新生血管的形成，这一特性促使它被重新评估并应用于某些恶性肿瘤以及皮肤型红斑狼疮等血管相关疾病的治疗。此外，它还通过抑制TNF-α和IκB激酶的活性，在免疫调节方面展现出一定作用，为多种免疫性疾病的治疗提供了新的思路，实现了“老药新用”。
沙利度胺是一种人工合成的谷氨酸衍生物，具有手性结构，结构式见下图：
图4. 不同构型的沙利度胺
1998年美国FDA批准沙利度胺其用于治疗ENL，2006年批准与地塞米松联用。沙利度胺致畸性强，安全性更强的来那度胺被开发。来那度胺被证实在复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）患者的临床效果更显著，且耐受性更优。2005年12月，美国FDA批准来那度胺与地塞米松联用，用于治疗既往接受过至少一种治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。
图5. 沙利度胺类似药物
同一个药物分子，用得不对会导致畸形胎儿，用好了能治疗癌症，这巨大的反差促使学术界对沙利度胺背后的工作机理展开了长达数十年的研究。直到2010年，日本科学家首先发现了沙利度胺的关键目标蛋白，一个名叫Cereblon的蛋白（CRBN）。
后续研究发现，沙利度胺在体内主要结合的靶蛋白是一种名为Cereblon（简称CRBN，分子量约127 kD）的蛋白质。CRBN并非单独发挥作用，它会进一步与另一种DNA损伤识别相关蛋白——DDB1（Damaged DNA Binding Protein，55 kD）以及Cullin 4A（Cul4A）结合，形成一个功能性的E3泛素连接酶复合物。
图6. 沙利度胺、来那度胺、泊马度胺的结构及与CRBN的结合
这个复合体在细胞中扮演着重要的调控角色，尤其是在胚胎发育过程中，对四肢的正常形成起着关键作用。这也解释了为何沙利度胺一旦干扰了CRBN的功能，就可能引发严重的肢体发育缺陷。2014年哈佛大学揭示：免疫调节抑制剂通过CRBN招募并降解转录因子IKZF1/3，从而抑制MM细胞增殖。
03、反应停的合成路线
1. 格兰泰公司沙利度胺合成方法
图7. 格兰泰公司沙利度胺合成方法
2. Shealy的光学纯对映体合成方法
图8. Shealy的光学纯对映体合成方法
3. 近年主流合成路线
图9. 近年主流合成路线
04、沙利度胺在分子胶中的应用
在淋巴免疫细胞（B/T细胞等）里，有一类命名颇具希腊神话色彩的转录因子，即伊卡洛斯（Ikaros）家族。沙利度胺将Ikaros转录因子蛋白与Cereblon蛋白粘合到一块，这如同胶水一般的效果在生物学上并不罕见，而且学术上正是将这类小分子称为分子胶水（Molecular Glue）。而这也使得沙利度胺自立门派，号称分子胶水降解剂（Molecular glue degrader，MGD）。自此，“分子胶”概念正式成型。
沙利度胺的一生跌宕起伏，从药物的研发上市到风靡一时，再到反应停事件发生，被全世界唾弃强制撤出市场，再到后来在多发性骨髓瘤等多种肿瘤及其他免疫系统、皮肤系统疾病中的成就，继而推动了分子胶水降解剂以及PROTAC的新型药物类型的兴起。
在经历了这样的一波三折之后，它终于在医药界站稳了脚跟，拥有了自己的一席之地。沙利度胺摧残过生命又拯救了患者的曲折故事令人难忘，它更是药物警戒史上重要的里程碑。它的这一生称得上传奇，真可谓让人失望痛苦又让人惊喜感叹!
同时，这一事件也为“老药新用”打开了思路。通过跨学科研究，一些原本被认为“失败”的药物重新获得了关注。无论是被称为再定位、再利用还是再包装，这些术语背后其实反映的是一个共同现象：大多数药物在体内并不只作用于一个靶点，它们可能产生多种效应，有些是副作用，但也可能是新的疗效。当这些副作用被证明利大于弊时，就有可能为药物开辟出全新的适应证。沙利度胺正是这样一个经典案例！
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