紫杉醇的百年传奇之路，从濒危树种中走出的抗癌 “神药”

合成路线
紫杉醇
抗癌明星

梓萱 07/10

在现代抗癌药物的璀璨星空中，紫杉醇无疑是最为耀眼的明星之一。它从默默无名的植物提取物，历经重重考验，成为全球广泛应用的抗癌利器，其历程堪称一部充满挑战与突破的传奇史诗。

初露锋芒：从 “活化石” 到抗癌希望

故事回溯到 20 世纪 60 年代，彼时癌症发病率在美国持续攀升，成为悬在人们心头的阴霾。1960年，美国农业部（USDA）与美国国立癌症研究所（NCI）发起了一项联合研究项目，旨在筛选具有抗癌活性的植物源化合物。作为该项目的一部分，USDA的植物学家Barclay于1962年8月从华盛顿州的短叶红豆杉（Taxus brevifolia）上采集了大量样本（包括树皮与枝叶），并运送至NCI进行后续分析（图1）。该树种又称太平洋紫杉（Pacific yew），是一种生长极其缓慢、再生能力受限的珍稀物种，自然成熟需数百年时间。作为第四纪冰川时期的孑遗物种，短叶红豆杉在全球多地（美洲、欧洲及亚洲）均有分布，其历史可追溯至约250万年前，是植物学界的“活化石”，具有极高的保护地位。

图1. 红豆杉植物

1962年，该样本被送达至北卡罗来纳州三角研究所（Research Triangle Institute）的天然产物实验室，由 Wall 博士和 Wani 博士接收并进行深入研究。随后的体外细胞毒性实验表明，从树皮中提取的物质对人口腔表皮样癌（KB）细胞系具有显著的抑制增殖作用。然而直至1970年，研究仅鉴定出其活性分子含羟基官能团（以*-ol*为化学命名后缀），基于其来源属名（Taxus）及功能基团特征，该化合物被命名为紫杉醇（taxol），但其完整分子结构仍未被解析。终于在1971年，Wani 博士成功获得紫杉醇衍生物的晶体，经过核磁共振和X射线衍射，最终确定了紫杉醇的结构式。

图2. 紫杉醇的化学结构

该分子具有6-8-6-4四环骨架，含11个立体手性中心及多氧化位点，其三维构象呈现独特碗状拓扑，被学界公认为自然界中结构罕见的复杂次生代谢产物。

抗癌明星产品诞生

1979年，Horwitz博士在顶刊杂志Nature发表了紫杉醇的抗癌机制，这一研究具有里程碑意义，揭示了紫杉醇通过稳定微管蛋白聚合体、抑制微管解聚（图3）阻断细胞有丝分裂的分子机制。紫杉醇有着独特的抗癌机理：细胞有丝分裂时，会形成微管作为子细胞骨架，染色体分布完成后微管分解，细胞分裂结束；而紫杉醇能促进微管蛋白聚合，抑制微管解聚，使细胞被 “固定” 在分裂过程中，最终走向死亡。

图3. 紫杉醇促进微管蛋白聚合。图片来源：Nature, 1979, 277, 665–667

这一成果加速了全球科学家们对紫杉醇的研究，1980年，紫杉醇进入动物实验阶段；1984年，紫杉醇进入临床实验阶段，并且想全人类宣布了对复发性卵巢癌的有效率为30%，这一消息已经公布，紫杉醇在第一时间成为了抗癌明星药物。但同时，也引发了剧烈的生态保护争议。

紫杉醇工业化提取初期的资源消耗与生态代价极其高昂。据文献记载，1989年单年度为获取1.9千克紫杉醇原料，需砍伐约6,000株短叶红豆杉。按当时美国卵巢癌患者治疗需求测算，年需求量将突破30万棵（相当于年毁林面积超200公顷）。这种依赖天然资源采集的生产模式，不仅因红豆杉极低提取率（≈0.03%）导致成本失控，更因其缓慢生长特性（成熟周期＞200年）引发物种存续危机，被学界公认为不可持续的生态灾难型药物开发路径。

为解决原料难题，科研人员另辟蹊径。他们发现浆果紫杉叶子中一种与紫杉醇结构近似的化合物，经四步有机合成转换反应，可将其变为紫杉醇，产率高达 80%。在研究过程中，还意外发现了活性更强、溶解性更好的多西紫杉醇（Taxotere）。

紫杉醇的合成

从紫杉醇的结构式上看，其含有的高张力双环[5.3.1]十一烯骨架以及高度的氧化态预示着其合成具有极大的挑战性。从1980年，法国科学家Potier经过八年努力，研发了一条从10-DAB（一种具有紫杉醇骨架的化合物10-deacetylbaccatin III）转化成紫杉醇的半合成；到美国Phyton Biotech公司利用植物发酵（plant cell fermentation，PCF），年产能超100千克紫杉醇的生物合成；再到1994年开始至今，这30年来无数科学家致力于紫杉醇的全合成，全世界所有做有机全合成的课题组都想参与进来，以期证明自己能够挑战这个全合成的“珠穆朗玛峰”。因此，紫杉醇也被公认为历史上最难合成的分子之一。

值得一提是，在2021年，来自中国南方科技大学的李闯课题组实现了紫杉醇的全合成，该路线是全球的第九例全合成路线，也是迄今为止最短的紫杉醇全合成路线，总步骤21步，更是国内首位完成紫杉醇全合成的科学家。

图4. 李闯团队紫杉醇全合成路线

紫杉醇作为“炙手可热”的抗癌药物，其合成路线也不胜枚举：

从单一药物到药物家族

随着研究的深入，紫杉醇不断拓展着应用边界。为进一步提升疗效、降低副作用，科研人员持续对其进行创新改进。1992年，紫杉醇注射液上市，美国FDA批准其用于治疗晚期卵巢癌；1994年，其适应症扩展至乳腺癌。通过百时美施贵宝（BMS）公司近十年的系统开发，紫杉醇逐步成为多癌种治疗基石药物，适应症涵盖：非小细胞肺癌、卡波济氏肉瘤、膀胱癌、食道癌及胃癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤等。2001年，该药达到年销售额峰值20亿美元，确立其全球抗癌药物市场的核心地位，截至2020年1月全球累计销售额突破55亿美元，彰显其持续临床价值与技术迭代能力。

2005 年，白蛋白紫杉醇上市，其采用独特的白蛋白结合技术，提高了药物在体内的稳定性和靶向性；2010 年，卡巴他赛也获批上市。如今，紫杉醇及其类似物已成为一个药物家族，在抗癌战场上发挥着重要作用。

在中国，福建南方制药股份有限公司也书写着属于自己的传奇。2001 年，公司看中明溪县的天然红豆杉资源，扎根于此开启科研攻坚。面对红豆杉人工育苗发芽难、生长慢等问题，企业联合林业部门经过 7 年努力，培育出紫杉醇含量高出原品种 90 倍的 “南方一号”，并以采收枝叶替代全株砍伐，实现生态与产业双赢。研发团队还成功提升原料利用率，降低生产成本，打破国外技术垄断，让紫杉醇原料药价格大幅下降，紫杉醇制剂也被纳入医保，更多患者从中受益。

2015年-2022年，中国紫杉醇药物市场规模呈现逐渐递增趋势。其中2022年中国紫杉醇药物市场规模增至87.6亿元，预计2025年中国紫杉醇药物市场规模有望突破120亿元大关，是名副其实的抗癌明星药物。