他唑巴坦 | 89786-04-9

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - β-内酰胺酶抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 他唑巴坦
• 中文别名: 2α-甲基-2β-(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基青霉烷砜-3α-羧酸；三唑巴坦；三唑烷砜；他唑巴坦酸；[2S-(2a,3b,5a)]-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫代-1-氮杂双环[3,2,0]庚烷-2-羧酸 4,4-二氧化物；泰唑巴坦；泰唑巴坦酸
• 英文名称: tazobactam acid
• 英文别名: Tazobactam；TZB；tazobactum；tazobactan；TAZ；(2S,3S,5R)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3-(triazol-1-ylmethyl)-4λ6-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid
• CAS: 89786-04-9
• 化学式: C₁₀H₁₂N₄O₅S
• mdl: MFCD00867002
• 分子量: 300.295
• InChiKey: LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N

物化性质

• 熔点：
  115-145℃
• 沸点：
  77℃
• 密度：
  1.92±0.1 g/cm3(Predicted)
• 闪点：
  >110°(230°F)
• 溶解度：
  DMSO（略微加热）、甲醇（略微加热、超声处理）
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -2
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  131
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

他唑巴坦主要代谢为M1，一种无活性的代谢物。在β-内酰胺环上发生水解，形成M1（无活性的代谢物）。

Tazobactam is mainly metabolized to M1, an inactive metabolite. Hydrolysis occurs on the beta-lactam ring to form M1 (the inactive metabolite).

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

塔唑巴坦大约有30%与血浆蛋白结合。

Tazobactam is bout 30% bound to plasma proteins.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

他唑巴坦与哌拉西林或头孢洛扎联合使用时，将提供这些组合的药代动力学信息。**哌拉西林-他唑巴坦** 静脉输注完成后立即达到血浆峰浓度。在每6小时给予一次哌拉西林-他唑巴坦输注的几个剂量后，峰浓度与初次给药后测得的浓度相似。**头孢洛扎-哌拉西林** AUC：24.4-25 mcg•h/mL 峰浓度在第一天第一次给药后达到，范围为18至18.4 mcg/mL。

Tazobactam is coadministered with piperacillin or ceftolozane, pharmacokinetic information will be provided for these combinations. **Piperacillin-tazobactam** Peak plasma concentrations occur immediately after the completion of intravenous infusion. Following several doses of piperacillin-tazobactam infusions every 6 hours, peak concentrations were similar to those that were measured after the initial dose. **Ceftolozane-piperacillin** AUC: 24.4-25 mcg•h/mL Peak concentrations are reached on day 1 after the first dose and range from 18 to 18.4 mcg/mL.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

他唑巴坦及其代谢物主要通过肾脏消除，约80%的给药剂量以原药形式排出。剩余的药物以单一代谢物的形式被排出。

Tazobactam and its metabolite are mainly eliminated by the kidneys with about 80% of the administered dose eliminated as unchanged drug. The remaining drug is excreted as a single metabolite.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

18.2 L与哌拉西林合用时 13.5-18.2 L与头孢洛嗪合用时 哌拉西林-他唑巴坦在体内组织和液体中广泛分布。这些可能包括但不限于肠道、胆囊、肺、女性生殖器官和胆汁。哌拉西林-他唑巴坦在脑脊液中的分布随着炎症的增加而增加，但通常较低。

18.2 L when given with piperacillin 13.5-18.2 L when given with ceftolozane Piperacillin-tazobactam is widely distributed in body tissues and fluids. These may include but are not limited to the intestine, gallbladder, lung, female reproductive organs, and the bile. Meningeal distribution of piperacillin-tazobactam increases with inflammation, but is otherwise low.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

因为他唑巴坦通过肾脏清除，并且是转运蛋白OAT1和OAT3的底物，应避免使用这些转运蛋白的抑制剂以确保疗效。对于肾功能清除受损的患者，必须调整哌拉西林-他唑巴坦和头孢洛扎诺-他唑巴坦的剂量。研究发现，在接受肾脏替代治疗并接受静脉注射哌拉西林-他唑巴坦的重症监护病房患者的他唑巴坦平均清除率为48.3-83.6 mL/min。他唑巴坦的清除依赖于肾功能，由肾清除率决定。

Because tazobactam is cleared by the kidneys and is a substrate of the transporters OAT1 and OAT3, inhibitors of these transporters should be avoided to ensure efficacy. Dosage adjustments of piperacillin-tazobactam and ceftolozane-tazobactam must be made for patients with impaired renal clearance. The mean clearance rate of tazobactam was found to be 48.3-83.6 mL/min in patients admitted to the intensive care unit who were given renal replacement therapy and receiving intravenous piperacillin-tazobactam. The clearance of tazobactam is dependent on renal function, as determined by renal clearance.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36/37/39,S45
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29036990
• 危险品运输编号：
  UN 1770 8/PG 2
• 危险类别：
  8
• 包装等级：
  II

制备方法与用途

药理作用

本品又称三唑巴坦，是舒巴坦的衍生物。它是一种不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，对金黄色葡萄球菌产生的青霉素酶、革兰阴性杆菌产生的质粒介导的β-内酰胺酶以及变形杆菌、类杆菌、克雷伯菌属等细菌产生的染色体介导的β-内酰胺酶具有较强的抑制作用。其抑酶效果优于克拉维酸和舒巴坦，并对部分由染色体介导的Ⅰ型酶也有抑制作用，但对铜绿假单胞菌等假单胞菌及沙雷菌的作用甚微。三唑巴坦仅有微弱的抗菌活性。

化学性质

三唑巴坦钠（Tazobactam Sodium）：分子式为C10H11N4NaO5S，CAS号89785-84-2。它是无定形固体，熔点大于170℃（分解）。

用途

三唑巴坦是青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，对I～Ⅵ型3-内酰胺酶均有效，尤其对I型酶更为显著。它具有低毒性、良好的稳定性和强的抑酶活性。临床主要用于治疗多种细菌包括需氧菌和厌氧菌引起的感染，如下呼吸道感染、皮肤和腹腔感染等。

用途

三唑巴坦是第三代抗菌增效剂，与哌拉西林或头孢哌酮合用可增强二者的药效并延长作用时间。它在治疗严重全身性和局部感染（包括腹腔感染、下呼吸道感染、软组织感染和败血症等）方面表现出显著的协同效应。相比其他已使用的抗菌复合剂，它具有更广泛的抗菌谱及适应症，并能克服耐药性，显示出巨大优势。

生产方法

方法1：

以舒巴坦为原料，经酯化保护羧基，再与叠氮钠反应，在3位的甲基上引入叠氮基。然后与乙酸乙烯酯反应形成三唑化合物，最后在氢氧化钠作用下脱去保护基，得到三唑巴坦。

方法2：

1. 从中间体（V）开始，溶于二甲基甲酰胺和乙醇中，在搅拌条件下加入叠氮化钠水溶液，并在20～25℃下搅拌反应。

2. 倾入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤、干燥并浓缩，得到混合油状物（Ⅵa）和（Ⅵb），直接用于下一步反应。

3. 将中间体（Ⅵ）的混合物溶于冰乙酸中，并在搅拌条件下加入高锰酸钾，室温下搅拌。滴入双氧水以分解过量氧化剂。生成物倒入冰水中，抽滤，冷水洗涤、干燥后溶入乙醚回流。冷至冰箱中的（Ⅶb）不溶，过滤分离除去，滤液浓缩得（Ⅶa）粗品，并用苯一正己烷精制得到精品，含量92%。

4. 中间体（Ⅶa）溶于乙酸乙酯，在0.18～0.20MPa的纯乙炔压力和80～85℃下搅拌。冷却后蒸出大部分乙酸乙酯，滤集晶体，并用氯仿洗涤、干燥得三唑巴坦二苯甲酯，收率78%。

5. 三唑巴坦二苯甲酯溶于间甲酚中，加入碳酸氢钠溶液，在50～55℃下搅拌反应。再用甲基异丁基酮提取并合并碱性水层，用甲基异丁基酮洗涤。在冷却和搅拌下，用盐酸调至pH=1～1.5，得到白色固体，用少量冰水和丙酮洗后干燥得三唑巴坦，收率86%～91%，含量99.1%。

6. 三唑巴坦溶于乙酸乙酯中，加入异辛酸钠的乙酸乙酯溶液，在搅拌下抽滤、乙酸乙酯洗涤并干燥，得到三唑巴坦钠，收率85.7%，含量98.6%，熔点167～169℃（分解）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  他唑巴坦 在 水 、 sodium carbonate 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 24.0h， 以93%的产率得到tazobactam sodium
  参考文献：
  名称：

  ナトリウム２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−メチルペナム−３α−カルボン酸１，１−ジオキシド一水和物結晶の製造方法

  摘要：

  这项技术提供了一种工业上有利的制备方法，用于制造左氧氟沙星钠一水合物晶体。该方法包括在混合溶剂中的水和有机溶剂中，使碱性钠化合物与2α-甲基-2β-(1,2,3-三唑-1-基)-甲基哌醇-3α-羧酸1,1-二氧化物反应，形成左氧氟沙星钠2α-甲基-2β-(1,2,3-三唑-1-基)-甲基哌醇-3α-羧酸1,1-二氧化物一水合物晶体在该混合溶剂中的步骤，是一种制备左氧氟沙星钠2α-甲基-2β-(1,2,3-三唑-1-基)-甲基哌醇-3α-羧酸1,1-二氧化物一水合物晶体的方法。

  公开号：

  JP2018039756A
• 作为产物：
  描述：

  tazobactam benzyl ester 在 palladium on activated charcoal 、 氢气 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 1.5h， 以96.19%的产率得到他唑巴坦
  参考文献：
  名称：

  一种他唑巴坦的制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种他唑巴坦的制备方法。该方法以6α‑溴青霉烷‑3α‑羧酸‑1β‑氧化物为原料，先后经过酯化、还原、热裂解、氯甲基化、叠氮化、双氧化、环合加成和脱保护步骤得到他唑巴坦。该方法酯化反应中在碳酸氢钠存在下，采用溴化苄作为羧酸基团的保护基，然后用氢解反应来脱除苄基保护。其提供的羧基的保护和脱除方法与目前的工艺路线相比具有流程简单、环保、副产物低等优势。

  公开号：

  CN109651399B

文献信息

• [EN] DERIVATIVES OF AMANITA TOXINS AND THEIR CONJUGATION TO A CELL BINDING MOLECULE<br/>[FR] DÉRIVÉS DE TOXINES D'AMANITES ET LEUR CONJUGAISON À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2017046658A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  Derivatives of Amernita toxins of Formula (I), wherein, formula (a) R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, X, L, m, n and Q are defined herein. The preparation of the derivatives. The therapeutic use of the derivatives in the targeted treatment of cancers, autoimmune disorders, and infectious diseases.

  Amernita毒素的衍生物的化学式（I），其中，化学式（a）中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、X、L、m、n和Q在此处被定义。这些衍生物的制备。这些衍生物在靶向治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病中的治疗用途。
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• [EN] CROSS-LINKED PYRROLOBENZODIAZEPINE DIMER (PBD) DERIVATIVE AND ITS CONJUGATES<br/>[FR] DÉRIVÉ DE DIMÈRE DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE RÉTICULÉ (PBD) ET SES CONJUGUÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020006722A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  A novel cross-linked cytotoxic agents, pyrrolobenzo-diazepine dimer (PBD) derivatives, and their conjugates to a cell-binding molecule, a method for preparation of the conjugates and the therapeutic use of the conjugates.

  一种新型的交联细胞毒剂，吡咯苯并二氮杂环二聚体（PBD）衍生物，以及它们与细胞结合分子的结合物，一种制备这些结合物的方法以及这些结合物的治疗用途。
• [EN] FUSED POLYCYCLIC 2-PYRIDINONE ANTIBACTERIAL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS ANTIBACTÉRIENS DE 2-PYRIDINONE POLYCYCLIQUE
  申请人：PTC THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016109706A1

  公开（公告）日：2016-07-07

  The present description relates to fused polycyclic 2-pyridinone compounds and forms and pharmaceutical compositions thereof and methods of using such compounds, forms or compositions thereof for treating or ameliorating a wild-type or drug-resistant form of N. gonorrhoeae or N. meningitides. A compound of Formula (la), Formula (lb) or Formula (Ic), or a form thereof, wherein the dashed lines represent one or more double bonds optionally present where allowed by available valences.

  本描述涉及融合的多环2-吡啶酮化合物及其形式和药物组合物，以及使用这些化合物、形式或组合物治疗或改善N. gonorrhoeae或N. meningitides的野生型或耐药型的方法。其中，化合物的化学式为（la）、（lb）或（Ic），或其形式，其中虚线代表一个或多个双键，根据可用的价键允许的情况下可选择地存在。
• METALLO-BETA-LACTAMASE INHIBITORS
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：US20160333021A1

  公开（公告）日：2016-11-17

  The present invention relates to compounds of formula (I) that are metallo-β-lactamase inhibitors, the synthesis of such compounds, and the use of such compounds for use with β-lactam antibiotics for overcoming resistance.

  本发明涉及式(I)的化合物，这些化合物是金属β-内酰胺酶抑制剂，以及这些化合物的合成和与β-内酰胺类抗生素一起用于克服耐药性的用途。