他唑巴坦 | 89786-04-9

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - β-内酰胺酶抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 他唑巴坦
• 中文别名: 2α-甲基-2β-(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基青霉烷砜-3α-羧酸；三唑巴坦；三唑烷砜；他唑巴坦酸；[2S-(2a,3b,5a)]-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫代-1-氮杂双环[3,2,0]庚烷-2-羧酸 4,4-二氧化物；泰唑巴坦；泰唑巴坦酸
• 英文名称: tazobactam acid
• 英文别名: Tazobactam；TZB；tazobactum；tazobactan；TAZ；(2S,3S,5R)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3-(triazol-1-ylmethyl)-4λ6-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid
• CAS: 89786-04-9
• 化学式: C₁₀H₁₂N₄O₅S
• mdl: MFCD00867002
• 分子量: 300.295
• InChiKey: LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N

物化性质

• 熔点：
  115-145℃
• 沸点：
  77℃
• 密度：
  1.92±0.1 g/cm3(Predicted)
• 闪点：
  >110°(230°F)
• 溶解度：
  DMSO（略微加热）、甲醇（略微加热、超声处理）
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -2
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  131
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

他唑巴坦主要代谢为M1，一种无活性的代谢物。在β-内酰胺环上发生水解，形成M1（无活性的代谢物）。

Tazobactam is mainly metabolized to M1, an inactive metabolite. Hydrolysis occurs on the beta-lactam ring to form M1 (the inactive metabolite).

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

塔唑巴坦大约有30%与血浆蛋白结合。

Tazobactam is bout 30% bound to plasma proteins.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

他唑巴坦与哌拉西林或头孢洛扎联合使用时，将提供这些组合的药代动力学信息。**哌拉西林-他唑巴坦** 静脉输注完成后立即达到血浆峰浓度。在每6小时给予一次哌拉西林-他唑巴坦输注的几个剂量后，峰浓度与初次给药后测得的浓度相似。**头孢洛扎-哌拉西林** AUC：24.4-25 mcg•h/mL 峰浓度在第一天第一次给药后达到，范围为18至18.4 mcg/mL。

Tazobactam is coadministered with piperacillin or ceftolozane, pharmacokinetic information will be provided for these combinations. **Piperacillin-tazobactam** Peak plasma concentrations occur immediately after the completion of intravenous infusion. Following several doses of piperacillin-tazobactam infusions every 6 hours, peak concentrations were similar to those that were measured after the initial dose. **Ceftolozane-piperacillin** AUC: 24.4-25 mcg•h/mL Peak concentrations are reached on day 1 after the first dose and range from 18 to 18.4 mcg/mL.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

他唑巴坦及其代谢物主要通过肾脏消除，约80%的给药剂量以原药形式排出。剩余的药物以单一代谢物的形式被排出。

Tazobactam and its metabolite are mainly eliminated by the kidneys with about 80% of the administered dose eliminated as unchanged drug. The remaining drug is excreted as a single metabolite.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

18.2 L与哌拉西林合用时 13.5-18.2 L与头孢洛嗪合用时 哌拉西林-他唑巴坦在体内组织和液体中广泛分布。这些可能包括但不限于肠道、胆囊、肺、女性生殖器官和胆汁。哌拉西林-他唑巴坦在脑脊液中的分布随着炎症的增加而增加，但通常较低。

18.2 L when given with piperacillin 13.5-18.2 L when given with ceftolozane Piperacillin-tazobactam is widely distributed in body tissues and fluids. These may include but are not limited to the intestine, gallbladder, lung, female reproductive organs, and the bile. Meningeal distribution of piperacillin-tazobactam increases with inflammation, but is otherwise low.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

因为他唑巴坦通过肾脏清除，并且是转运蛋白OAT1和OAT3的底物，应避免使用这些转运蛋白的抑制剂以确保疗效。对于肾功能清除受损的患者，必须调整哌拉西林-他唑巴坦和头孢洛扎诺-他唑巴坦的剂量。研究发现，在接受肾脏替代治疗并接受静脉注射哌拉西林-他唑巴坦的重症监护病房患者的他唑巴坦平均清除率为48.3-83.6 mL/min。他唑巴坦的清除依赖于肾功能，由肾清除率决定。

Because tazobactam is cleared by the kidneys and is a substrate of the transporters OAT1 and OAT3, inhibitors of these transporters should be avoided to ensure efficacy. Dosage adjustments of piperacillin-tazobactam and ceftolozane-tazobactam must be made for patients with impaired renal clearance. The mean clearance rate of tazobactam was found to be 48.3-83.6 mL/min in patients admitted to the intensive care unit who were given renal replacement therapy and receiving intravenous piperacillin-tazobactam. The clearance of tazobactam is dependent on renal function, as determined by renal clearance.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36/37/39,S45
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29036990
• 危险品运输编号：
  UN 1770 8/PG 2
• 危险类别：
  8
• 包装等级：
  II

制备方法与用途

药理作用

本品又称三唑巴坦，是舒巴坦的衍生物。它是一种不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，对金黄色葡萄球菌产生的青霉素酶、革兰阴性杆菌产生的质粒介导的β-内酰胺酶以及变形杆菌、类杆菌、克雷伯菌属等细菌产生的染色体介导的β-内酰胺酶具有较强的抑制作用。其抑酶效果优于克拉维酸和舒巴坦，并对部分由染色体介导的Ⅰ型酶也有抑制作用，但对铜绿假单胞菌等假单胞菌及沙雷菌的作用甚微。三唑巴坦仅有微弱的抗菌活性。

化学性质

三唑巴坦钠（Tazobactam Sodium）：分子式为C10H11N4NaO5S，CAS号89785-84-2。它是无定形固体，熔点大于170℃（分解）。

用途

三唑巴坦是青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，对I～Ⅵ型3-内酰胺酶均有效，尤其对I型酶更为显著。它具有低毒性、良好的稳定性和强的抑酶活性。临床主要用于治疗多种细菌包括需氧菌和厌氧菌引起的感染，如下呼吸道感染、皮肤和腹腔感染等。

用途

三唑巴坦是第三代抗菌增效剂，与哌拉西林或头孢哌酮合用可增强二者的药效并延长作用时间。它在治疗严重全身性和局部感染（包括腹腔感染、下呼吸道感染、软组织感染和败血症等）方面表现出显著的协同效应。相比其他已使用的抗菌复合剂，它具有更广泛的抗菌谱及适应症，并能克服耐药性，显示出巨大优势。

生产方法

方法1：

以舒巴坦为原料，经酯化保护羧基，再与叠氮钠反应，在3位的甲基上引入叠氮基。然后与乙酸乙烯酯反应形成三唑化合物，最后在氢氧化钠作用下脱去保护基，得到三唑巴坦。

方法2：

1. 从中间体（V）开始，溶于二甲基甲酰胺和乙醇中，在搅拌条件下加入叠氮化钠水溶液，并在20～25℃下搅拌反应。

2. 倾入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤、干燥并浓缩，得到混合油状物（Ⅵa）和（Ⅵb），直接用于下一步反应。

3. 将中间体（Ⅵ）的混合物溶于冰乙酸中，并在搅拌条件下加入高锰酸钾，室温下搅拌。滴入双氧水以分解过量氧化剂。生成物倒入冰水中，抽滤，冷水洗涤、干燥后溶入乙醚回流。冷至冰箱中的（Ⅶb）不溶，过滤分离除去，滤液浓缩得（Ⅶa）粗品，并用苯一正己烷精制得到精品，含量92%。

4. 中间体（Ⅶa）溶于乙酸乙酯，在0.18～0.20MPa的纯乙炔压力和80～85℃下搅拌。冷却后蒸出大部分乙酸乙酯，滤集晶体，并用氯仿洗涤、干燥得三唑巴坦二苯甲酯，收率78%。

5. 三唑巴坦二苯甲酯溶于间甲酚中，加入碳酸氢钠溶液，在50～55℃下搅拌反应。再用甲基异丁基酮提取并合并碱性水层，用甲基异丁基酮洗涤。在冷却和搅拌下，用盐酸调至pH=1～1.5，得到白色固体，用少量冰水和丙酮洗后干燥得三唑巴坦，收率86%～91%，含量99.1%。

6. 三唑巴坦溶于乙酸乙酯中，加入异辛酸钠的乙酸乙酯溶液，在搅拌下抽滤、乙酸乙酯洗涤并干燥，得到三唑巴坦钠，收率85.7%，含量98.6%，熔点167～169℃（分解）。