排卵的结束将影响几乎所有女性，长期以来，谈论阴道干燥、疼痛、尿功能不全和更年期带来的许多其他症状并不是女性愿意分享的事情。“这是一个禁忌话题，因此没有得到解决，”总部位于美国德克萨斯州的 Gameto 公司联合创始人兼首席执行官 Dina Radenkovic Turner 说。这与许多其他仅影响女性或不成比例地影响女性的医学问题相同（ 修复医学对女性健康的盲点）。但 Radenkovic Turner 希望潮流正在转变，女性现在对自己的更年期更加开放，这反过来又激发了寻找解决方案的更多兴趣。
更年期发生在女性停止排卵时，通常在 45 至 55 岁之间，导致雌激素和黄体酮水平在典型的两年内急剧下降。常见的结果是潮热、盗汗和睡眠困难等症状。激素本身也具有保护作用，没有它们，有证据表明女性患心脏病和骨质疏松症的风险更高。最近，研究表明更年期症状增加与痴呆风险增加有关。
治疗更年期症状的最行之有效的方法之一是激素替代疗法 （HRT），它补充了排卵结束时丢失的生殖激素雌激素和黄体酮。但自 1940 年代初首次开具 HRT 处方以来，它一直走过一条崎岖的道路。它的使用在 1960 年代变得广泛，但在 2002 年美国妇女健康倡议 （WHI） 的一项试验结果表明，HRT 会增加乳腺癌和心脏病发作的风险。接受 HRT 的女性人数在一年内减少了 38%，到 2009 年下降了 70%。
事实证明，研究人员误解了该研究的初步结果，因为它们没有针对参与者先前存在的疾病进行调整，并且他们将研究结果普遍应用于所有绝经后妇女，无论年龄大小。最终，结果对乳腺癌伤害或心脏病发作没有统计学意义，唯一的显着发现是静脉血栓的增加和髋部骨折的减少。到 2013 年，其中一位原作者抨击该出版物和新闻稿是“对科学的恐惧和耸人听闻”。
最近的研究表明，HRT 确实存在很小的风险，每 1000 名接受联合 HRT 五年的女性中约有 5 例额外的乳腺癌病例。一些研究发现风险因素存在细微差异，具体取决于给予的 HRT 类型。大多数 HRT 产品现在都包含与身体相同的激素，而不是天然激素分子的类似物;例如，已经从传统上使用的从怀孕马的尿液中提取的雌激素（称为共轭马雌激素 （CEE））转变为 17-β 雌二醇，这是人类产生的雌激素家族的主要成员。17-β 雌二醇是通过酶促转化睾丸激素等类固醇合成的，或者它可以从薯蓣皂苷元合成，薯蓣皂苷元是一种在野生山药和大豆中发现的植物类固醇。
使用天然黄体酮稍微复杂一些，因为天然激素不能口服。但在 1980 年代，先灵葆雅开发了一种口服“微粉化”黄体酮，由薯蓣皂苷元合成的黄体酮制成。黄体酮被精细研磨，因此可以被吸收到血液中。利物浦妇女 NHS 基金会信托基金 （Liverpool Women's NHS Foundation Trust） 的性与生殖健康顾问宝拉·布里格斯 （Paula Briggs） 表示，较旧的激素类似物能够与脱靶受体结合，导致身体相同的激素没有发现的不良副作用，这也可能降低患乳腺癌的风险，但“差异很小”。“我认为这被夸大了，”她说。
提供更好的激素替代物
像 Briggs 这样的临床医生最关心的是有时被称为生物同质性激素的生长——这是更年期护理越来越受到关注的潜在缺点。它们由声称生产定制配方的专业复合药房生产为乳霜，它们基于未经测试的说法，即血清和唾液测试可以确定每个女性的确切荷尔蒙需求。激素混合物还声称可以平衡不同形式的雌激素，尽管没有证据支持这是有益的，专家担心女性可能暴露于高于必要水平的雌激素水平，或者在黄体酮的情况下，雌激素水平不够。这些产品不受监管，布里格斯担心女性被提供“歪曲”的信息。“即使是受教育程度更高的女性，也会为这些荷尔蒙之间的细微差异而苦苦挣扎，”她说。
一个被广泛接受的变化是从口服药物转向 HRT 透皮贴剂，这减少了血栓病例，这是一些使用 HRT 的女性面临的风险。英国华威大学（University of Warwick）的聚合物化学家大卫·哈德尔顿（David Haddleton）开发了一种新的贴剂技术，他表示，透皮给药不仅可以避免胃肠道的恶劣环境，还可以实现更稳定的激素流动。他首先使用它来向女性输送激素睾丸激素，因为其水平在更年期会下降。虽然睾丸激素不是传统 HRT 的一部分，但它已被批准用于治疗低下的女性。但目前还没有专为女性设计的欧洲产品，她们最终经常使用专为男性设计的乳膏或凝胶，因此很难确定正确的剂量。
哈德尔顿的衍生公司 Medherant 正在使用独特的聚合物科学来开发他世界上第一个用于女性的睾丸激素贴片，该贴片目前正在进行临床试验，他希望能在 2028 年之前上市。他的技术具有提高附着力和减少低温流动的优势，即胶粘剂在体温下开始迁移，在身体上留下粘性黑色痕迹的过程。他使用硅烷化聚醚--尿素而不是常用的聚氨酯来实现这一点。当在钛催化剂存在下暴露在潮湿环境中时，硅烷基团交联，形成无溶剂粘合剂。“我们用与厨房密封剂完全相同的化学成分进行交联，”Haddleton 说，但药物与赋形剂一起溶解在粘合剂中，这有助于药物在皮肤上扩散。胶粘剂没有冷流，可以通过调整硅烷基化水平来微调其强度。Haddleton 希望最终能用雌激素和孕激素贴剂来跟进这个问题。
但根据 Radenkovic Turner 的说法，“一刀切”的激素替代疗法可能不是最好的方法。她的公司 Gameto 正在开发一种细胞疗法，可以更接近地模拟卵巢的功能方式，并允许它们替代它们产生的全部激素鸡尾酒，她说，“这当然不仅仅是雌激素和黄体酮，还有低水平的雄激素（睾丸激素）和某些生长因子”。他们的实时个性化激素替代细胞疗法植入物处于临床前阶段，最初是为患有卵巢功能不全（也称为早期更年期）的女性开发的。
Gameto 的植入式设备 Amino 使用 Gameto 的首席科学官 Christian Kramme 在美国哈佛医学院乔治·丘奇合成生物学实验室攻读博士学位期间开发的技术，在五天内容纳由干细胞改造的产生卵巢激素的细胞。数千个这样的细胞包含在由藻酸盐（一种从褐藻中提取的多糖）制成的微珠中。它们包含层粘连蛋白基质——在支持组织中发现的大糖蛋白——细胞附着在它上面，类似于卵巢卵泡，即卵子成熟的卵巢部分。该系统在植入时保护细胞免受身体免疫反应的影响，尽管 Kramme 表示他们正在研究额外的免疫屏蔽涂层以提高寿命。微珠将被植入皮下一个棒状树脂装置中，该装置的侧面有小孔，允许营养物质和激素交换到血液中。
设备中产生激素的细胞与大脑不断对话，大脑本身产生激素，形成一个动态反馈回路，复制排卵女性自然发生的激素循环类型。这避免了贴剂或片剂产生的人工激素峰值类型和更长的暴露时间。Kramme说：“这种解决方案的美妙之处在于细胞是有反应的，它们会对每个女性体内存在的激素做出反应。“它本质上是第三个卵巢。”
该公司设想，根据年龄，可以在 1 到 5 年后在门诊手术中插入和取出这种植入物，以阻止更年期发生的突然变化。“在最初的两年里，每 10 名女性中就有 8 名出现非常严重的症状，因为 [那时] 你会失去 80% 的荷尔蒙，”Radenkovic Turner 说。她希望细胞疗法可以弥合这一差距，让激素水平缓慢下降，同时将骨质疏松症等绝经后疾病的发作再延缓十年。
延迟福利
其他人不是替代或复制激素的产生，而是在寻找延迟更年期本身的方法，既可以延长女性的生育能力，也可以减轻其负面影响。“大多数女性会活到 80 多岁，这意味着女性将在绝经后状态下生活三十年，”美国伊利诺伊州西北大学的生殖科学家弗朗西斯卡·邓肯 （Francesca Duncan） 说。“我很想说，'我们真的可以扩展卵巢的功能吗，这样我们就不必依赖潜在的辅助生殖或激素替代疗法，它们实际上就像创可贴一样？'
这种延迟也可能对女性健康产生重大好处，因为雌激素在心血管、大脑、免疫和骨骼健康中起着积极作用。“只要你的卵巢功能正常，女性就比男性有这种健康优势，”美国纽约哥伦比亚大学欧文医学中心的内分泌学家和不孕症专家 Zev Williams 说。“因此，如果我们能找到一种方法来调整卵巢的寿命，以更准确地反映女性的寿命，就可以扩大对健康的益处。”
Williams 的工作始于遗传病脆性 X 综合征 （FXS），这种疾病会导致智力残疾，但也会导致女性过早绝经。研究人员已经表明，这种综合征是由 X 染色体上的突变引起的，该突变阻止了突触发育所需的蛋白质 FMR1 的产生。另一个影响是 mTOR 的过度激活——雷帕霉素的哺乳动物靶标，雷帕霉素是一种细胞生长调节激酶。它以药物分子雷帕霉素命名，雷帕霉素可以抑制激酶，被广泛用作移植患者的免疫抑制剂。
雷帕霉素有一个不寻常的来源，因此得名。它最初是由 1964 年加拿大探险队对拉帕努伊岛（也称为复活节岛）的土壤样本中发现的。1972 年，Ayerst Pharmaceuticals 的化学家分离出这种化合物用作抗真菌剂，随后的研究发现了它的免疫抑制特性以及潜在的抗癌活性。2009 年的一项研究表明，这种药物可以延长小鼠的寿命，即使在小鼠年龄较大时服用也是如此。这种与长寿的联系是否也与延迟更年期有关？
Williams 开始在去除 FXS 相关基因的基因敲除小鼠身上进行实验，发现雷帕霉素可以逆转 FXS 中发现的卵巢早衰。他解释说：“令人惊讶的是，我们的对照组是接受雷帕霉素治疗的正常小鼠，它们的生殖寿命延长了，因此它们的情况比正常人好。该药物能够减慢每月卵子从卵巢中耗尽的速度。
2024 年，他在 50 名 38-45 岁的女性中启动了一项安慰剂对照研究，以了解每周服用这种药物是否会对人类生育能力产生类似影响。威廉姆斯说，这项盲法研究尚未报告，但“我们已经看到了诱人的线索，表明这可能会有所帮助”。“一组报告说精力更好、情绪更好、记忆力更好，[和] 整体幸福感更好。”威廉姆斯说，如果最终结果是积极的，那么这种药物已经被广泛研究并且以低成本获得，因此，如果结果最终是积极的，威廉姆斯认为它可以迅速转化为一种干预措施，从而对数百万女性产生有意义的影响。
这不是一种疾病
邓肯正在采取一种不同的方法，她希望这也可能导致更年期的延迟。她一直在观察卵巢组织老化时发生的一些变化，并且由于卵巢组织中每月不断更新，这些变化往往会变得更加纤维化。“在某个时刻，你只是压垮了系统，它跟不上，然后就引发了炎症和纤维化的循环，”她说。然后，这种“僵硬”的环境会阻止容纳发育中的卵子的卵泡的正常生长，她解释说，这会导致荷尔蒙分泌不足、卵子质量差并最终更年期的螺旋式上升。
从那时起，Duncan 一直在寻找减少这一过程的治疗靶点，并专注于抗纤维化药物 perfinidone，该药物可分解胶原蛋白并被批准用于治疗特发性肺纤维化，这是一种以肺组织瘢痕形成为特征的进行性肺部疾病。他们治疗了大约 7 个月大的小鼠，邓肯说这相当于 20 多岁的人类。“我们能够证明纤维化组织持续减少，炎症反应减少，然后这转化为更好的生殖结果，包括激素产生、卵巢结构和卵泡数量。'她说。
Duncan 正在考虑如何将这转化为女性疗法。Perfinidone 对人类具有肝毒性，因此不是健康人群的理想药物，因此她正在寻找更安全的替代品或参与驱动纤维化的替代靶点。
目前尚不清楚这些疗法可能会提供多少延迟，但不会是无限期的。“我们将不断反对卵巢卵泡的这种自然筛选，”Duncan 说，但她认为这一定比目前使用非生理剂量的激素更可取。“如果你能保持正常器官的自然功能，你为什么要依赖外源性激素呢？”
延迟更年期会成为未来的标准做法吗？虽然邓肯承认“更年期不是一种疾病，它是我们生理机能的一部分”，她说。“如果你想想我们如何改变我们的生活方式，它使女性处于健康劣势。”Radenkovic Turner 也看到了好处：“现在我们的寿命更长了，我认为我们现在开始了解更年期对更广泛女性健康的影响。但并非每个女性都热衷于推迟更年期。“这听起来很可怕，”布里格斯说。“更年期有一些好处。你不再来月经，你不再有经前疾病。我们都必须变老。
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