近日，三峡大学王能中/黄年玉/姚辉团队报道了一种α,β-不饱和酮与MBH酯的化学多样性串联反应的新方法，通过有机膦介导或PIII/PV=O氧化还原循环催化，选择性合成多种双环化合物，例如氮杂双环[3,3,0]辛烷、全碳双环[3,3,0]辛烷、氮杂双环[4,3,0]壬烷以及全碳双环[4,3,0]壬烷。相关成果发表在Organic Letters上，第一作者为2023级硕士研究生刘晏妃与2024级硕士研究生陈勇，通讯作者为王能中、黄年玉和姚辉。
研究内容
双环[n,3,0]烷烃和氮杂双环[n,3,0]烷烃（n = 3, 4）广泛存在于多种天然产物、药物和生物活性分子中（如图1）。因此，开发一种无需金属，步骤简洁，条件温和的合成方法对于药物以及天然产物的合成有着重要的研究意义。
图1. 代表性双环[n,3,0]烷烃。图片来源：Org. Lett.
众所周知，γ-/δ-磺酰胺基取代烯酮是一种多功能有机合成子，兼具氮亲核位点与Michael受体，可以构建氮杂环结构。此外，碳链的长度可以调控，从而选择性地形成五元或六元环结构。而MBH碳酸酯是一种早已被公认的多功能结构单元，能够轻松参与各类反应。因此，两种底物之间一定存在着很多竞争关系，如启动位点的选择、启动顺序的先后以及环化路径等。
基于该团队在γ-/δ-磺酰胺基取代烯酮（Chin. J. Chem. 2025, 43, 2181; Org. Chem. Front. 2025, 12, 2212; Chin. J. Org. Chem. 2025, 45, 2139; Org. Chem. Front. 2024, 11, 236）和MBH酯（Chem. Commun.2025, 61, 15433; Org. Lett. 2024, 26, 10651; Org. Lett. 2024, 26, 7576; Chem. Commun. 2024, 60, 6773）两方面的研究基础，克服了上述难题和挑战，将γ-/δ-磺酰胺基取代烯酮与MBH酯作为底物，通过膦介导多米诺环化反应，高效简洁地构建了全碳双环[n,3,0]烷烃及氮杂双环[n,3,0]烷烃（如图2）。
图2. 研究背景与反应设计。图片来源：Org. Lett.
为了证明上述反应的机理，作者采用了控制实验，通过降低催化剂当量、缩短反应时间等方法，顺利获得了中间体9，从而证实了上述反应可能的反应机理（如图3）。
图3. 机理验证。图片来源：Org. Lett.
基于上述实验结果和相关文献的报道，作者提出了一种合理的反应机制 (如图4)。首先，MBH酯在膦催化剂的进攻下，离去一分子的CO2和一分子叔丁氧负离子，形成中间体A。然后，叔丁氧负离子夺去烯酮1ba的氮氢，形成中间体B。接下来，中间体A和中间体B之间发生亲核取代反应，生成化合物9并释放PBu3。随后，PBu3进攻化合物9，生成中间体C，该中间体通过分子内迈克尔加成反应转化为中间体D后异构化生成E，并发生分子内Wittig反应，生成目标产物4b，同时产生等量的氧膦作为副产物。最后，通过Ph2SiH2将氧膦还原为叔膦，从而开始下一轮的催化循环。
图4. 可能反应机理。图片来源：Org. Lett.
综上所述，该团队首次实现了烯酮与MBH碳酸酯在磷介导下发生的多米诺反应，成功构建了多种5/5和6/5稠环结构。特别值得一提的是，该反应还可以通过使用R3P=O作为预催化剂，以硅烷为还原剂，采用PIII/PV=O的氧化还原循环体系，实现该反应的催化循环。这项工作提供了一种简洁、温和的合成策略，在药物及天然产物合成中具有潜在的应用。
基金信息
以上研究成果促进了团队在活性天然产物合成及应用方面的深入理解，上述工作得到了国 家自然科学基金（22207063）、三峡大学“能源和环境材料化学学科创新引智基地”（111引智基地，D20015）、湖北省自然科学基金宜昌创新发展联合基金（2025AFD262）、湖北省中央引导地方科技发展基金（2024BSB016）、天然产物研究与利用湖北省重点实验室（三峡大学）开放基金（2024NPRD03-2024NPRD05）的资助。
导师信息
王能中
理学博士，校聘教授，硕士生导师，入选湖北省海外高层次人才“BR计划”。2018年5月毕业于华东师范大学，获理学博士学位（导师：姜雪峰 教授）；2018年10月至2022年1月在新加坡国立大学从事博士后研究（合作导师：卢一新 院士）；2022年3月以青年拔尖人才加入三峡大学生物与制药学院，主要从事药物和活性天然产物全合成、有机催化反应新方法的研究。主持/参与国 家自然科学基金、湖北省自然科学基金、湖北省教育厅基金、宜昌市自然科学基金等10余项。在Chem. Soc. Rev., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Prod. Rep., Chin. Chem. Lett., Chin. J. Chem., Org. Chem. Front., Org. Lett., Chem. Commun.等国际期刊上发表SCI论文近50篇，申请国内（际）专利20余项，目前12项获得授权。
黄年玉
教授，1979年生，汉族，三峡学者，天然产物研究与利用湖北省重点实验室主任，制药工程学科主任；主持国 家自科基金、湖北省教育厅项目等，在研企业委托药物合成工艺开发研究项目7项，以第一或通讯作者发表SCI论文100余篇，申报国 家发明专利50余项，已授权专利20余项；获湖北省自然科学二等奖和三等奖各一次、中国民族医药科学技术二等奖和湖北省科学技术进步二等奖各一次；获得湖北省优秀硕士学位论文指导奖一次，校优秀硕士论文指导奖两次，省优学士论文指导奖四次；指导大学生获得湖北省化学化工成果竞赛一等奖7次、二等奖8次。近年来一直担任Eur. J. Med.Chem.、Bioorg. Med. Chem. Lett.、有机化学等期刊的审稿人。
姚辉
校聘教授，湖北省“百人计划”特聘教授，硕士生导师，博士后合作导师。2018年获新加坡南洋理工大学博士学位（导师：刘学伟 教授），受邀参加首届三峡大学首届青年学者论坛，于2019年1月加入三峡大学生物与制药学院。2020年入选湖北省“百人计划”创新人才项目。主持国 家自然科学基金青年项目、湖北省自然科学基金、湖北省教育厅重点项目等项目，参与国 家“重大新药创制”科技重大专项、国 家自然科学基金委员会与新加坡国 家研究基金会合作研究项目等。目前已在ACS Catal., Acc. Chem. Res., Org. Lett.等期刊发表论文50余篇；RSC出版的英文专著一章；已授权发明专利12项、国际专利1项。近年来一直担任Chem Catalysis, Organic Letters, Chinese Journal of Chemistry等期刊的审稿人。
论文信息
Yanfei Liu‡, Yong Chen‡, Cheng Deng, Hui Yao*, Linxuan Li, Long Wang, Nianyu Huang*, Nengzhong Wang*
Synthesis of Bicyclo[n,3,0]alkanes and Aza-Bicyclo[n,3,0]alkanes by Phosphine-Mediated Domino Reaction of Enones with Morita–Baylis–Hillman (MBH) Carbonates
Org. Lett. 2025,
DOI: 10.1021/acs.orglett.5c03510.
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