【Org. Lett.】北京师范大学侯国华课题组：铑催化α-氨甲基丙烯酸酯不对称氢化实现手性β-氨基丙酸酯的对映选择性合成

Org.Lett.
京师范大学侯国华
手性β-氨基丙酸酯
铑催化

科学纵横 10/25

背景介绍

手性β-氨基丙酸酯是一类重要的结构单元，广泛存在于众多药物分子和生物活性分子中。例如，SJ-733作为一种有效的PfATP4抑制剂，最近被确定为治疗疟疾感染的临床评估候选药物。N-取代的β-氨基丙酸酯衍生物在制备β-内酰胺抗生素（如他唑巴坦）的核心结构中发挥重要作用。小分子化合物BMS-961955是一种激酶抑制剂，靶向特定激酶用于治疗病毒感染或炎症性疾病。因此，开发高效合成手性β-氨基丙酸酯的方法具有重要意义。

在过去的几十年中，过渡金属（如Ru、Rh、Ni）催化的β-酰氨基丙烯酸酯不对称氢化取得了显著成果，被认为是合成手性β-氨基酯的关键方法。N-酰基的螯合辅助作用对于实现高反应活性和对映选择性至关重要。然而，在底物制备过程中引入N-酰基保护基以及在氢化产物中去除该保护基是该方法的缺点。尽管已有一些未保护烯胺的不对称氢化报道并取得了良好结果，但这类底物的高效催化剂仍然非常有限。令人惊讶的是，目前尚无关于α-氨甲基/α-酰氨甲基丙烯酸酯不对称氢化合成β-氨基丙酸酯的报道，这可能是因为N-酰基距离双键太远而无法发挥辅助配位作用。

研究思路

受到过渡金属催化不对称氢化合成手性α-氨基酯的重大成就以及手性β-氨基丙酸酯合成重要进展的启发，结合我们之前在多种底物不对称氢化方面的成功经验，本文报道了铑催化的α-氨甲基丙烯酸酯高效不对称氢化，以高达99%的对映选择性得到一系列手性β-氨基丙酸酯。该方法具有温和的反应条件、广泛的底物范围和优异的反应活性与对映选择性。更重要的是，该策略也适用于未保护的仲α-氨甲基丙烯酸酯，能够以高达98%的对映选择性得到游离的手性仲β-氨基丙酸酯。

条件优化

以(E)-甲基-3-苯基-2-((N-苯基乙酰胺基)甲基)丙烯酸酯(1a)为模型底物，使用几种市售手性磷配体（包括(S)-Binap (L1)、(R,R)-f-spiroPhos (L2)、(R)-SDP (L3)、(S)-SegPhos (L4)、(R)-MonoPhos (L5)和(R,R)-Ph-BPE (L6)）与金属前体[Rh(COD)Cl]2组合，在80 atm H2、MeOH中60°C反应24小时进行不对称氢化条件优化。研究发现大多数配体（L1、L3、L4和L6）在该氢化反应中效果不佳，转化率和对映选择性都很低。虽然使用单膦配体(R)-MonoPhos (L5)可提供73%的转化率，但对映选择性太低（3% ee）。

令人高兴的是，配体(R,R)-f-spiroPhos (L2)以完全转化率和98% ee的优异对映选择性得到手性产物2a，这可能归因于该配体的富电子和刚性特性。使用Rh(COD)2BF4和Rh(COD)2PF6前体时，两者都显示出高活性并提供完全转化，但只有中等对映选择性。为了探索溶剂效应，在甲苯、THF、1,4-二氧六环和二氯甲烷（DCM）等其他溶剂中进行氢化。虽然在甲苯、THF或1,4-二氧六环中可以实现高或完全转化，但对映选择性明显下降。除了MeOH外，使用DCM也能以96%转化率和98% ee提供所需产物。

值得注意的是，即使在室温下使用低得多的氢压（20 atm）进行氢化，也能实现完全转化并保持对映选择性。然而，进一步降低压力会导致转化不完全，尽管对映选择性略高。显著的是，氢化反应可以在更短的反应时间（12小时）内完成，而对映选择性没有任何降低。最终确定了氢化的优化反应条件：由[Rh(COD)Cl]2和(R,R)-f-spiroPhos组成的催化剂体系，在MeOH中，20 atm H2，室温反应12小时。

底物拓展

在优化反应条件下，合成了一系列(E)-α-氨甲基丙烯酸酯并进行了不对称氢化。研究表明催化剂与底物芳环上的各种取代基具有广泛的兼容性，以良好至优异的产率（95-99%）和对映选择性（高达98% ee）得到所需产物2a-2s。研究表明苯基对位取代基对反应活性和对映选择性没有明显影响，均能实现高收率和优异对映选择性。例如，带有给电子基（Me或MeO）或吸电子取代基（F、Cl、Br、CF3和NO2）的底物1b-1h可以完全氢化，以优异的对映选择性（93-98% ee）定量提供所需产物2b-2h。

然而，当取代基位于间位（1i-1m），特别是苯环邻位时（1q-1s），观察到反应活性或对映选择性降低，需要更苛刻的条件才能完全转化，这可能归因于空间位阻效应。例如，邻位取代底物1q和1r仅提供中等对映选择性（分别为73%和52% ee）。此外，1-和2-萘基底物（1o和1p）也可以转化为产物2o和2p，产率高，对映选择性分别为92%和97% ee，尽管需要稍多的催化剂负载量。

发现2-噻吩基底物1n也可以成功氢化，得到相应产物2n，对映选择性为97% ee，但需要更高的氢压和温度才能获得令人满意的转化率，这可能归因于硫原子的配位效应。最后，通过单晶X射线衍射分析明确确定了化合物2p的绝对构型为R。受β-芳基良好兼容性的启发，随后研究了N-取代基对铑催化不对称氢化的影响。

研究发现，在优化反应条件下，N-丙酰基和N-三氟乙酰基底物3a和3b都可以氢化，以相当优异的对映选择性（97-98% ee）和产率（98-99%）得到相应的手性产物4a和4b，与N-乙酰基底物1a得到的结果相当。但N-琥珀酰亚胺基底物3c提供的产物对映选择性较低，为91% ee。类似地，(E)-乙基-3-苯基-2-((N-苯基乙酰胺基)甲基)丙烯酸酯3d也可以转化为手性产物4d，产率97%，对映选择性高（95% ee）。

此外，N-取代苯基无论带有给电子还是吸电子基团，在间位或对位都对反应活性或对映选择性没有明显影响，可以得到具有相似产率和ee值的相应产物4e-4k。受上述有希望结果的鼓舞，进一步探索了更具挑战性的未在氨基上进行酰基保护的底物的不对称氢化。此外，还研究了烷基底物3l，但仅观察到59%产率和15% ee。

更重要的是，研究表明这些底物5a-5e也适用于该催化剂，可以顺利氢化，以优异的产率（98-99%）和高对映选择性（高达98% ee）生产相应的游离手性仲β-氨基丙酸酯6a-6e。这些结果不仅证明了催化剂对游离氨基的良好耐受性（游离氨基通常表现出强配位效应，能够毒化或失活手性催化剂），而且避免了去除保护基，便于氢化产物的进一步功能化。

应用研究

为了进一步说明该方法的实用性，使用显著较低的催化剂负载量（0.05 mol%）进行了底物1a的克级规模氢化。底物仍然可以完全转化为相应的手性产物2a-1，产率98%，对映选择性93% ee，实现了2000的高周转数。此外，获得的氢化产物可以容易地转化为其他重要的酰胺分子。例如，产物2a被有效水解为相应的2-苄基-3-(N-苯基乙酰胺基)丙酸7，产率96%，然后以高产率和91% ee的高对映选择性转化为手性酰胺8。值得注意的是，获得的氢化产物6a可以成功转化为β-内酰胺10，产率良好，对映选择性90% ee。

机理研究

为了深入了解不对称氢化的可能催化机制，进行了氘代标记实验。使用D2在甲醇中进行模型底物1a的铑催化不对称氢化。得到的产物2a-D-1在α-和β'-位都显示出氘掺入，氘富集度分别为0.97和0.95。当氢化在CD3OD中使用H2进行时，在产物2a-D-2中未检测到氘掺入。这些结果表明氢化仅发生在C=C键上，没有同位素交换或溶剂参与还原过程。基于氘代标记实验，提出了该氢化的合理机理途径。催化循环始于H2与Rh(I)/(R,R)-f-spiroPhos配合物A的氧化加成，生成Rh(III)氢化物中间体B。随后底物1与B配位形成中间体C，接着C=C键迁移插入Rh-H键得到中间体D。最后，还原消除释放手性产物2并再生活性Rh(I)催化剂A，从而完成催化循环。

总结

本文报道了铑催化α-氨甲基丙烯酸酯不对称氢化方案用于合成β-氨基丙酸酯，实现了高收率、优异对映选择性（高达99% ee）和高催化效率（TON=2000）。该方法为结构多样的手性β-氨基丙酸酯提供了高效和对映选择性的途径。更重要的是，该策略也适用于仲游离α-氨甲基丙烯酸酯，并且高效。它实现了该类底物的首次不对称氢化，以高达98%的对映选择性提供仲β-氨基丙酸酯。