De Mayo 环加成反应，解读经典有机人名反应的奥秘

有机人名反应
De Mayo环加成反应
清华大学罗三中

摩熵化学 07/23

De Mayo反应是一种光驱动的烯酮（α，β-不饱和羰基化合物）与烯烃 [2+2] 环加成-逆羟醛缩合串联反应，用于构建 1,5-二羰基化合物。该过程形成取代环丁烷。

这种转化的第一个例子是由G.L.Ciamician于1908年发表的“意大利阳光诱导的”香芹酮转化为香芹酮樟脑的分子内光异构化。Ciamician的发现在50年后由G.Büchi进行了验证。直到20世纪60年代早期P. de Mayo，P.E. Eaton和 E.J. Corey证明了分子间烯酮-烯烃光环加成也是可能的。

De Mayo的第一篇论文描述了烯醇化的1,3-二酮（烯酮）和烯烃的分子间[2 + 2]环加成反应。环加成物（β-羟基酮）经历自发的逆羟醛反应得到1,5-二酮。烯烃（烯烃）和烯酮反应配对可以广泛变化，已经成功地进行了与β-二酮的烯醇酯、二氧烯酮、烯基酯和酰胺、环烯酮的环加成反应。

反应定义

Photochemical 2+2 cycloaddition of unsaturated carbonyls with alkenes to form cyclobutane derivatives

图片来源：摩熵化学

反应机理

图片来源：摩熵化学

烯酮-烯烃[2 + 2]光环加成的机理可能遵循下面的方案。经光照射：1）三线激发态烯酮和基态烯烃不可逆地形成三重态激基复合物; 2）从三线态烯酮和基态烯烃不可逆地形成三线态激发态。三线激发态衰减为一个或多个1,4-双自由基。3）双自由基环化成环丁烷或转化为起始原料; 4）双自由基逆转降低了该过程的整体效率。

de Mayo环加成是高度立体和区域选择性的，但没有简单的规则来预测产品的立体和区域化学。在分子间过程中，烯烃组分携带的立体化学信息经常在产物中被打乱，这表明环加成的机理不是协同的。环状烯酮的环加成通常是顺式稠合的。分子间反应的区域化学结果由轨道系数决定。在分子内过程中，连接两个双键（烯酮和烯烃双键）的原子数也有影响：两个原子的连接产生区域异构体的混合物，而三个或更多个原子的连接通常产生单一产物。

科研成果：

De Mayo反应是一种独特的羰基-烯烃光偶联过程，可以策略性地实现碳-碳键的形成和断裂，对化合物的化学键和分子结构进行重构。该反应可见光促进过程在近年来分别被Marzo和König小组，Guldi和Glorius小组, 以及罗三中课题组实现。

尽管该反应已经广泛应用于天然产物的全合成中，但催化不对称de Mayo反应仍然尚未实现。其中的挑战来自于在温和的条件下产生高能量的激发态物种，并在激发态环加成过程中实现立体选择性控制。

2023年，清华大学罗三中教授课题组利用不对称双酸催化（ABC）体系，通过具有可见光响应性的新型锆-手性磷酸（CPA）-烯醇负离子配合物中间体，首次实现了de Mayo反应的催化不对称过程，其中磷酸的使用不仅实现了有效的立体控制，而且反应速率提升为原反应的2倍左右。该反应通过实现碳-碳键的不对称形成-断裂过程得到不常见的手性1,5-二酮，具有重构分子得到复杂手性产物的潜力。该成果发表在Journal of the American Chemical Society 上。

图1. 经Zr-CPA的催化不对称de Mayo反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

合成应用

在20世纪90年代早期，M. Fetizon研究小组在开发合成紫杉烷二萜的新方法。他们的目标是构建紫杉醇的AB环骨架。双环[5.2.1]癸烷体系的构建通过烯醇化的双环1,3-二酮和乙酸乙烯酯的分子间de Mayo环加成反应，和随后的路易斯酸催化的开环反应完成。在0℃下照射（λ> 245nm）β-二酮和乙酸乙烯酯的甲醇溶液，以极好的收率形成非对映异构体的混合物。通过在二氯甲烷中用BF 3醚合物处理实现逆醛醇反应，以良好收率得到所需的双环系统。

E.J.Sorensen及其同事通过应用分子内[2 + 2]光环加成和随后SmI2诱导的断裂作为关键步骤，合成了guanacastepenes的三环碳骨架。烯酮被照射以进行分子内烯酮-烯烃[2 + 2] 环加成得到所需环丁基酮，收率76％。通过用SmI 2处理实现环丁烷断裂，得到的Sm（III）烯醇化物被硒亲电试剂捕获。七元环中的双键通过用mCPBA氧化硒引入。

J.D.Winkler实验室完成了（±）-巨大戟醇的首次全合成。为了建立天然产物BC环系统的极不寻常的C8 / C10反式（“内外”）内桥立体化学，他们使用了二氧烯酮 - 烯烃分子内[2 + 2]光环加成和环断裂序列。烯丙基氯与链接的二氧烯酮的进行光环加成的收率为60％。通过甲醇碳酸钾诱导环断裂，然后用LAH还原酯，用DBU进行氯消除，接着用TBSCl将伯醇硅烷基化。四步产率为35％，产物是C6位差向异构体的7：1混合物。