在有机合成中，羟基（-OH）活跃却脆弱—— 它兼具亲水性与亲核性，既能参与酯化、氧化等反应，又容易在多步合成中被意外修饰，打乱分子设计的既定路线。因此，羟基保护成为精细合成中不可或缺的策略：通过引入特定基团暂时 “屏蔽” 羟基活性，待其他反应完成后再精准 “解锁”，确保目标分子的结构完整性。那么，面对琳琅满目的保护基，该如何选择？脱除时又有哪些关键技巧？
羟基广泛存在于具有合成意义的化合物中，如核苷，碳水化合物、甾族化合物、大环内酯类化合物、聚醚、某些氨基酸的侧链。其可转变为卤素、氨基、羰基、酸基等多种官能团。在化合物的氧化、酰基化、用卤代磷或卤化氢的卤化、脱水的反应或许多官能团的转化过程中，我们常常需要将羟基保护起来。在含有多官能团复杂分子的合成中，如何选择性保护羟基和脱保护往往是许多新化合物开发时的关键所在，如紫杉醇的全合成。羟基保护主要将其转变为相应的醚或酯，以醚更为常见。
用于羟基保护醚主要有硅醚、烯丙基醚、甲基醚、苄基醚等。其中硅醚是最常见的方法之一，随着硅原子上的取代基的不同，保护和去保护的反应活性均有较大的变化。当分子中有多官能团时，空间效应及电子效应是影响反应的主要因素。对于两种空间结构相似的醇来说，电子云密度不同造成酸催化去保护速率不同，因此可以选择性去保护。这一点对酚基和烷基硅醚特别有效：烷基硅醚在酸中容易去保护，而酚基醚在碱性条件下更容易去保护。使用硅醚保护的好处之一是可以在分子中游离伯胺或仲胺基存在下，对羟基进行保护。
1.三甲基硅醚(TMS-OR)
许多硅基化试剂均可用于在各种醇中引入三甲基硅基。一般来说，空间位阻较小的醇最容易硅基化，但同时在酸或碱中也非常不稳定易水解,三甲基硅基化广泛用于多官能团化合物，生成的衍生物具有较高的挥发度而利于其相色谱和质谱分析。
三甲基硅醚羟基保护示例1：
将化合物 1 （3.00g， 4.286 mmol） 溶于干燥的 DMF （17 mL） 中。在 0℃ 的该溶液中加入咪唑（874.3 mg，12.86 mmol），然后加入 TMSCl （1.63 mL，12.86 mmol）。在 0℃ 下搅拌 1.5 小时后，用 EtOAc （300 mL） 稀释反应混合物，用水（3 ×20 mL） 洗涤，然后用盐水 （30 mL） 洗涤。将有机层干燥并浓缩于真空中。然后将所得材料溶于干燥的 DMF（20 mL） 中，并在 0℃下用咪唑（816 mg，12.00 mmol）处理，然后用氯二甲基硅烷（1.135g，12.00 mmol）处理。将反应混合物在 0℃ 下搅拌 1 小时，然后用 EtOAc （200mL） 稀释。有机层用水和盐水洗涤。经硅胶色谱法（10% 乙酸乙酯的己烷溶液），得到 3.197g（90%） 的所需产物2
2.叔丁基二甲基硅醚（TBDMS-OR）
采用硅基化进行羟基保护生成叔丁基甲基硅基醚也是应用较多的方法之一，当分子中羟基位阻不大时主要通过TBSCl对羟基进行保护，但当羟基位阻较大时则采用较强的硅醚化试剂TBSOTf来实现。生成的叔丁基二甲基硅醚在多种有机反应中相当稳定，在去保护时一般不会影响其他官能团，在碱性水解时的稳定性约为三甲基硅醚的104倍。当分子内没有对强酸敏感的官能基存在时，可用HCl-MeOH, HCl-Dioxane 体系去除TBS，若有对强酸敏感的官能基存在时，则可选用AcOH-THF体系去除。
TBDMS-OR稳定性（来源摩熵化学）
TBSCl的保护实例1：
羟基内酯1 在35℃下用 TBDMSCl（1.2 当量）和咪唑（2.5 当量）在 DMF（2 mL/g 1）中处理10小时后，以 96% 的产率产生甲硅烷醚-内酯2。
3.其他硅醚保护
此外还有TBDPS保护基，在酸性条件下比TBDMS更加稳定（约100倍），但在碱性条件下稳定性更差。三异丙基硅醚（TIPS-OR）在酸水解时，有较大体积的TIPS醚比叔丁基二甲基硅醚要更稳定些。
除了硅醚之外还可通过苄醚保护，主要有苄基（Bn-OR），对甲氧苄基（PMB-OR）及三苯甲基醚。
Bn-OR上保护实例（来源摩熵化学）
烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚在羟基保护中也是较为多用的一类，常用的有THP (2-四氢吡喃)，MOM（甲氧基甲机基），EE（2-乙氧基乙基），这类保护基都对酸不稳定，因此一般都是脱保护。它们对酸的稳定性是MOM>EE>THP。
总结
面对具体合成任务，可按以下逻辑筛选保护基：
- 明确反应条件：是否涉及强酸、强碱、氧化剂或还原剂？
- 判断保护时长：是短期临时保护（如 TMS）还是长期多步保护（如 TBDPS）？
- 区分官能团优先级：是否需要选择性保护多羟基（如伯 / 仲羟基区分）？
- 评估脱除成本：脱保护试剂是否廉价、操作是否简便（如乙酰基 vs 苄基）？
羟基保护的本质，是有机合成中 “迂回战术” 的体现 —— 暂时的妥协是为了最终的精准。掌握保护基的特性与应用逻辑，如同为分子装上 “可控开关”，让复杂合成从混乱走向有序，这正是有机化学的精妙所在。
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