Darzens（达参）缩合反应——有机合成中构建环氧酮的经典人名反应

有机人名反应
缩合反应
Darzens反应

摩熵化学 4小时前

Darzens反应（Darzens condensation或Darzens reaction）又称Darzens缩合或Darzens环氧酸酯缩合，是指醛或酮在强碱（如醇钠、氨基钠）作用下与α-卤代羧酸酯缩合，生成α,β-环氧酸酯（缩水甘油酸酯），后者经水解、脱羧可转化为高一级的醛或酮的反应。产物α,β-环氧羧酸酯也称作“缩水甘油酸酯”。

Darzens缩合具有良好的普适性，适用于芳香族、醛和酮、α,β-不饱和酮以及环状酮，均能取得不错的产率；脂肪族醛也能用于该反应，但产率较低。含α-活泼氢的其他化合物亦能与醛类或酮类发生类似的反应。由于能更大程度上避免分子间SN2取代反应的发生，α-氯代羧酸酯反应的产率往往要优于相应的溴代物和碘代物。

反应定义

Reaction of an α-haloester with a ketone or aldehyde to form an α,β-epoxy ester under basic conditions

反应机理

其反应机理与Aldol反应类似。α–卤代酸酯在碱作用下，形成碳负离子，随即与醛或酮进行亲核加成，生成烷氧负离子，然后发生分子内的亲核取代反应，烷氧负离子氧上的负离子进攻α–碳原子，卤原子离去，生成α,β–环氧酸酯。

α,β-环氧酸酯的用途是制备醛和酮，它在温和的条件下水解，得到游离的酸，但很不稳定，受热后，即失去二氧化碳，变成烯醇，再互变异构为醛或酮。

通常是将α,β-环氧酸酯用碱水解后，继续加热脱羧，也可以将碱水解物用酸中和，然后加热脱羧制得醛或酮，

反应特点：

1）各种能形成稳定α-卤代阴离子的结构（α-卤代砜、α-卤代氰、α-卤代酮亚胺、α-卤代硫羟酸酯、α-卤代酰胺和γ-卤代巴豆酸酯），均可用于该反应；

2）常用的碱有：NaOH，NaOEt，NaNH2，NaOH，K2CO3，NaOt-Bu等；为避免分子间SN2取代反应的发生，常使用KOt-Bu，LiHMDs，LDA等。

3）对于α-卤代物中的卤原子，一般是氯（Cl），由于离去能力强的基团（如：Br，I），容易发生副反应生成γ-酮酯。

4）此反应的一个扩展就是氮杂Darzens反应，α-卤代酯和亚胺缩合制备氮杂环丙烷。

反应起源与发展：

该反应以法国化学家奥古斯特·乔治·达金（Auguste Georges Darzens）命名。E. Erlenmeyer首先报道了此反应，他利用苯甲醛和氯乙酸乙酯在钠存在下缩合得到α,β-环氧酸酯。20世纪初，G. Darzens发展了此反应，使其底物应用更加广泛，发现了乙醇钠是一种非常高效的缩合试剂。

基本文献：

Erlenmeyer, E. Liebigs Ann. Chem. 1892, 271, 137.
Darzens, G. Compt. Rend. 1904, 139, 1214.
Newman, M. S.; Magerlein, B. J. Org. React. 1949, 5, 413.
Ballester, M. Chem. Rev. 1955, 55, 283. DOI: 10.1021/cr50002a002

合成应用

在(–)-革盖菌素的对映选择性全合成期间，I.Kuwajima及其同事使用Darzens型反应在三奎烷骨架上构建了螺环氧化物部分。有趣的是，通常的Darzens缩合，其中α-溴化酮与多聚甲醛缩合得到溴醇，其中羟甲基从分子的凹面引入。用DBU处理后，该溴代醇在C3处产生不希望的立体化学（在3-差向革盖菌素中发现）。为了在C3处获得正确的立体化学，通过逆向方式引入取代基。通过在NIS存在下用频哪醇钾产生不稳定的烯醇钾来增强烯醇化物的反应性也是必要的。原位形成的碘代醇然后环化成在C3具有所需立体化学的螺环氧化物。

P.G. Steel实验室开发了从胡椒醛到(±)-差向细辛素的五步合成法。序列中的关键步骤涉及Darzens缩合、烯基环氧化物-二氢呋喃重排和路易斯酸介导的环化。所需的烯基环氧化物中间体通过用LDA处理（E）-甲基-4-溴巴豆酸酯和胡椒醛的溶液，然后用弱酸（NH4Cl）淬灭反应混合物来制备。

A. Schwartz等人使用辅剂诱导的不对称Darzens缩水甘油酸酯缩合，对映选择性地合成了几个地尔硫卓群的钙通道阻滞剂。对茴香醛与对映纯的α-氯代酯的缩合得到了一对具有显著不同溶解度的非对映体缩水甘油酯。主要产物直接从反应混合物中结晶，收率54％，结晶基本上是对映纯的。此主要的缩水甘油酸酯接着经几个步骤转化为地尔硫卓。