有机合成干货！Dakin 氧化反应的机制与应用

氧化反应
Dakin （达金）反应

摩熵医药 06/04

合成应用

醋霉素B2甲酯的合成是在C.Mioskowski的实验室完成的，使用双Bradsher环化，修改的Dakin氧化，单线态氧氧化为关键步骤。取代的蒽-双醛衍生物在修改的Dakin氧化条件下处理，即用苯硒酸和双氧水在20°C下处理20h，引入酚氧。随后，在中心芳环上单线态加氧，进行还原活化和空气氧化，以产生所需的官能团。在有机合成中，Dakin氧化反应是将邻/对位取代的苯甲醛类化合物转化为邻/对苯二酚及其衍生物的重要方法。它条件温和、选择性高，在药物合成和天然产物制备中应用广泛。

Dakin （达金）氧化反应是指含邻、对位羟基或氨基的芳醛或芳酮在碱性条件下与双氧水反应生成酚的反应。反应机理类似于 Baeyer-Villger 反应。在碱性过氧化氢溶液作用下，底物分子中的羰基被氧化，经过一系列反应步骤，转化为羟基，生成结构改变的酚类产物。

此反应由 Henry Drysdale Dakin 于1909年发现，并以他的名字命名。它是制备多元酚类的有效反应。

反应定义

Preparation of phenols from aryl aldehydes or aryl ketones via oxidation with hydrogen peroxide in the presence of base

反应机理

酚在碱性条件下首先脱掉一个质子
双氧水负离子在醛羰基上加成
富电子的芳香环进攻过氧原子使氧氧键断裂形成环氧乙烷
环氧乙烷断裂恢复芳香性
甲酸酯水解

Dakin 氧化反应的机制与 Baeyer-Viliger氧化反应的机制非常相似。在碱性条件下(H202/NaOH)，过氧化氢被质子化形成过氧化氢阴离子(HO2')，该阴离子与取代芳香醛或酮的羰基碳原子反应。生成的四面体中间体经历【1,2】-芳基转移，形成0-酰基苯酚，在反应条件下水解得到相应的酚阴离子。最后，通过处理步骤将取代酚从酚盐中释放出来。

反应中先形成芳基甲酸酯或链状脂肪酸酯中间体接着皂化得到酚。邻位和对位的给电子取代基 (NH2, OH)对反应有利。但当芳环上有吸电子取代基时，反应主要生成苯甲酸。

常用的氧化剂包括：碱性H2O2, 酸性H2O2，过氧苯甲酸，过氧乙酸，过碳酸钠，芳基硒类化合物活化的30% H2O2(Syper process)，urea-H2O2 (UHP)。

注：

①当甲酰基的邻对位有给电子基团时主产物为酚，邻对位为吸电子基时，主产物为芳基甲酸；

②富电子基团优先迁移；

③有机过酸、商品化试剂尿素-过氧化氢络合物（UHP）也可用于该反应

最早发表：

Dakin, H.D.,American Chemical Journal. 1909, 42 (6), 477-498.

1909年，H.D.达金用过苯甲酸氧化邻羟基苯甲醛，获得了高产率的焦儿酚(1，2-二氢己苯)。

热门引用：

Oxidation of aromatic aldehydes and ketones by H2O2/CH3ReO3 in ionic liquids: a catalytic efficient reaction to achieve dihydric phenols.Tetrahedron. 2005, 61 (7), 1821–1825.
The Urea−Hydrogen Peroxide Complex: Solid-State Oxidative Protocols for Hydroxylated Aldehydes and Ketones (Dakin Reaction), Nitriles, Sulfides, and Nitrogen Heterocycles.Org. Lett. 1999, 1, 2, 189-192.
Organocatalytic Dakin Oxidation by Nucleophilic Flavin Catalysts.Org. Lett. 2012, 14, 11, 2806-2809.

合成应用

醋霉素B2甲酯的合成是在C.Mioskowski的实验室完成的，使用双Bradsher环化，修改的Dakin氧化，单线态氧氧化为关键步骤。取代的蒽-双醛衍生物在修改的Dakin氧化条件下处理，即用苯硒酸和双氧水在20°C下处理20h，引入酚氧。随后，在中心芳环上单线态加氧，进行还原活化和空气氧化，以产生所需的官能团。

图片来源：人名反应的战略性应用

M.E.Jung及其同事开发了一种从 L-酪氨酸选择性保护的L-Dopa衍生物的合成方法，通过 Reimer-Tiemann 反应，然后进行修饰的 Dakin 氧化，由 Reimer-Tiemann 反应引入的甲酰基必须转化为相应的苯酚。在尝试了多种条件后，选择了Syper工艺，该工艺使用芳基硒化合物作为氧化活化剂。在4%二苯基二硒醚存在下，用2.5当量的30%双氧水在二氯甲烷中处理芳香醛18h，得到了极好的产率的甲酸芳酯。通过用甲醇胺处理1小时，该酯被裂解，以良好的产率得到所需的苯酚。