近日，四川大学夏莹研究员团队在J. Am. Chem. Soc.上发表研究论文，报道了首例钯催化环丁烷甲醛衍生的N-对甲苯磺酰腙与芳基溴化物的不对称卡宾偶联反应，实现了轴手性亚甲基环丁烷的立体专一性和对映选择性合成。
一、研究背景：张力环体系手性合成的挑战与机遇
在有机合成化学领域，手性化合物的精准构建一直是核心目标之一。轴手性结构广泛存在于天然产物、药物分子和功能材料中，其独特的立体化学性质对分子的生物活性和物理性能起着决定性作用。然而，含四元环结构的轴手性化合物（如轴手性烷基亚甲基环丁烷）的合成却面临严峻挑战。四元环固有的刚性和张力使其在反应中容易发生开环或扩环副反应，同时，传统合成方法（如对映选择性 [2+2] 环加成、光催化去消旋化）往往受限于底物范围狭窄和立体控制困难等问题，难以满足多样化的合成需求。
过渡金属催化的卡宾偶联反应作为构建碳 - 碳键的高效策略，近年来备受关注。其中，N - 对甲苯磺酰腙作为稳定的卡宾前体，可通过原位生成重氮化合物与过渡金属形成卡宾中间体，经迁移插入、β-H 消除等步骤实现手性中心的构建。然而，将这一策略应用于张力四元环体系的不对称合成尚未见报道，其核心挑战在于如何精准调控高张力金属卡宾反应的对映选择性和立体专一性，同时抑制张力释放引发的副反应。
四川大学阎旭飞 / 夏莹团队长期致力于过渡金属催化的小环化学和不对称合成研究。在前期工作基础上，团队创新性地将钯催化体系与环丁烷甲醛衍生的 N - 对甲苯磺酰腙相结合，开发出首例钯催化不对称卡宾交叉偶联反应，成功实现轴手性烷基亚甲基环丁烷的立体专一性和对映选择性合成，为张力环体系的手性合成提供了突破性解决方案。
二、研究核心成果：从配体筛选到立体专一性合成
研究团队设想通过钯催化的环丁烷甲醛衍生的 N-甲苯磺酰腙与芳基溴化物的对映选择性卡宾交叉耦合反应来合成轴向手性烷基亚甲基环丁烷。通过使用精心修饰的硫酰胺磷配体（Sadphos），实现通过连续的对映体确定性迁移插入和中心到轴向手性转移的 β-H 消除过程来构建轴向手性。
（一）配体工程：Sadphos 家族的关键作用
团队以顺式叔丁基 (3 - 甲酰基环丁基) 氨基甲酸酯衍生的 N - 对甲苯磺酰腙（2a）和溴苯（1a）为模型底物，系统筛选了多种手性膦配体。实验发现，传统配体如 BINAP、MOP 等仅能提供中等对映选择性，而复旦大学张俊良团队开发的 Sadphos 配体家族表现出显著优势。通过对 Sadphos 配体的结构修饰，特别是在亚磺酰胺 α 位引入大位阻的金刚烷基（Ad）和双甲氧基苯基骨架，最终确定配体 Xu-Phos L16 为最优选择。在优化条件下（10 mol% Pd (OAc)₂，12 mol% L16，2.5 equiv Cs₂CO₃，40 mol% TBAB，对二甲苯溶剂，50°C 反应 36 小时），目标产物 3a 的产率高达 95%，对映体过量值（ee）达到 91%，其绝对构型通过 X 射线单晶衍射确认为 (S) 构型。
图1. 基于N-对甲苯磺酰腙不对称卡宾偶联反应进展和立体专一性对映选择性的张力环体系不对称卡宾偶联反应
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
配体 L16 的成功设计源于其独特的空间结构：金刚烷基的引入形成刚性位阻屏障，精准调控卡宾中间体的配位方向；双甲氧基苯基的供电子效应增强了钯中心的电子密度，促进了迁移插入步骤的进行；而 NH 基团的存在则通过氢键作用稳定了反应中间体，避免了副反应的发生。
（二）底物普适性：从简单芳烃到复杂张力环
作者以顺式叔丁基(3-甲酰基环丁基)氨基甲酸酯衍生的N-对甲苯磺酰腙 (2a) 和溴苯 (1a) 为模型底物，在钯催化条件下系统探索了张力环体系的不对称卡宾偶联反应 (图2）。初步筛选显示，商品化或常用的手性膦配体如双齿膦配体(R)-BINAP (L1)、单齿膦配体(R)-MOP (L2)、磷酰胺配体 (L3、L4) 以及 (R)-BI-DIME (L5) 中仅使用L3时获得中等ee值。
图2. 反应条件的优化
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
基于复旦大学张俊良团队发展的Sadphos配体家族在不对称偶联（尤其是卡宾交叉偶联）中的优势，作者考察了 (L6-L8, L11) 等配体骨架，后进一步考察了亚磺酰胺α位芳环的位阻效应，并对膦基连接的芳环进行修饰：通过引入两个甲氧基取代基调节供电子能力。结果显示，Xu-Phos (L8) 和 Ming-Phos (L11) 配体在产率和对映选择性方面表现最佳。通过进一步修饰 Xu-Phos 配体，特别是引入 1-金刚基（Ad）取代基，最终确定配体 L16 为最优配体。在优化条件下，反应以 95% 的产率和 91% 的对映选择性得到目标产物 3a。
图3. 芳基溴化物底物范围的考察
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
图4. N-对甲苯磺酰腙底物范围
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在优化条件下，研究团队考察了芳基溴化物和 N-甲苯磺酰腙的底物范围。结果显示，各种取代的芳基溴化物（包括电子供体和电子受体取代基）均能很好地耐受反应条件，得到相应的轴向手性烷基亚甲基环丁烷，产率为 54% 至 96%，对映选择性为 89% 至 95%。此外，N-甲苯磺酰腙的底物范围也得到了拓展，包括三级碳中心和全碳四级立体中心的底物，均能以良好的产率和对映选择性得到目标产物。
（三）应用研究
研究团队通过克级反应和后续转化展示了该方法的合成应用潜力。例如，通过三氟乙酸促进的水解反应，(S)-3a 可转化为对映体富集的自由胺 5，产率为 93%，对映选择性为 99%。此外，利用自由胺的亲核性，可以合成多种含氮杂环化合物，这些化合物在生物分子和药物中具有重要应用。
图5. 合成应用
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
（四）反应机理剖析
基于实验结果和文献研究，研究团队提出了一个对映选择性决定模型。芳基溴化物在 Pd(0)/L16 复合物上的氧化加成形成 Ar-Pd(II)-Br 中间体。原位生成的卡宾与钯中心配位，形成卡宾中间体 A。中间体 A 经历迁移插入形成中心手性中间体 B，随后通过 syn β-H 消除完成中心到轴向手性转移。该模型解释了观察到的对映选择性和立体特异性。
图6. 可能的对映选择性模型
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
值得注意的是，劣势构型A'因环丁基与配体中一个环己基在钯平面下方产生空间斥力而难以稳定存在。反应中环丁烷远端取代基对手性诱导无显著影响：反式底物通过卡宾中间体C， 经历迁移插入顺式β-H消除，最终得到相反R-构型产物。这一结论与含非配位取代基底物仍保持立体专一性的实验结果相符合（图5）。此外，基于Xu-Phos中NH基团在反应中的关键作用（图2，L8与N-甲基取代的L9对比显示，L9抑制了反应活性），目前不能排除L16中的氮阴离子（被Cs2CO3去质子化）通过取代溴离子与钯配位的可能性。
三、研究意义
夏莹团队成功开发了一种钯催化的不对称卡宾交叉偶联反应新方法，首次实现不对称卡宾化学在张力四元环中的高效转化，实现了芳基卤化物与环丁烷甲醛衍生的N-对甲苯磺酰腙的高对映选择性偶联反应。该反应能够以高达95%的产率和高达95%的对映选择性 (ee) 构建轴手性亚甲基环丁烷衍生物。在相同的催化体系下 (同一手性配体)，通过精确选择底物立体构型（顺式/反式环丁烷甲醛的腙），实现底物构型-产物手性定向调控，制备两种对映异构体（顺式底物得到S构型的产物，反式底物得到R构型的产物）。此外，应用研究表明，该方法可高效构建对映体富集的氮杂环化合物和1,2-氨基醇，为复杂手性分子的模块化组装提供了新方法。
四、文献信息
文献标题：Enantioselective Synthesis of Axially Chiral Alkylidenecyclobutanes via Palladium-Catalyzed N-Tosylhydrazone-Based Carbene Coupling
作者：Xiaoqin Ning, Tonglin Zhao, Yulei Zhu, Bo Liu, Xufei Yan, Ying Xia
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.5c04354
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.5c04354
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