在有机合成化学领域，含氟有机化合物因其独特的性质而备受瞩目。氟原子的引入能够显著改变分子的物理、化学和生物活性，使得含氟化合物在药物化学、材料科学以及农业化学等多个领域展现出广泛的应用前景。在这一背景下，构建含氟季碳手性中心成为有机合成领域的研究热点与关键挑战，浙江大学陆展团队在这一领域取得了突破性进展，其通过钴催化的不对称Negishi偶联反应成功合成了含氟四级碳手性中心的化合物，为含氟化合物的合成提供了创新性的解决方案。
一、研究背景
（一）含氟有机化合物的广泛应用
含氟有机化合物在现代社会的各个领域都发挥着不可或缺的作用。在药物化学领域，众多临床使用的药物分子中都含有氟原子。氟西汀作为一种常用的抗抑郁药物，其分子结构中的氟原子对调节药物与神经递质转运体的相互作用起到了关键作用，从而增强了药物的疗效。在材料科学中，含氟聚合物如聚四氟乙烯（PTFE）以其优异的化学稳定性、低摩擦系数和良好的电绝缘性，被广泛应用于航空航天、电子电器以及日常生活用品等领域。在农业化学中，含氟农药能够有效防治病虫害，提高农作物产量和质量，同时减少对环境的污染。这些应用的背后，都离不开对含氟有机化合物合成方法的深入研究与创新发展。
（二）构建含氟季碳手性中心的挑战
季碳手性中心由于其周围连接四个不同的基团，空间结构复杂，使得构建季碳手性中心本身就极具挑战性。当其中一个基团为氟原子时，难度更是大幅增加。含氟季碳手性中心的独特电子效应和空间位阻要求合成方法具备高度的选择性和精准性。传统的合成方法在构建含氟季碳手性中心时存在诸多局限。许多方法仅适用于环状或双重活化的 α- 氟代羰基化合物，对于简单底物的反应往往难以实现高对映选择性。这不仅限制了含氟季碳手性化合物的结构多样性，也阻碍了其在更广泛领域的应用开发。因此，开发一种通用、高效且高对映选择性的构建含氟季碳手性中心的方法，成为有机合成领域亟待解决的重要问题。
（三）钴催化不对称偶联反应的研究进展
近年来，钴催化的不对称偶联反应在构建手性中心方面展现出巨大的潜力。与传统的镍催化和钯催化体系相比，钴催化体系具有独特的反应机制和更高的对映选择性。钴催化的不对称Negishi偶联反应是一种通过金属转移实现碳-碳键形成的反应，具有反应条件温和、底物适用范围广等优点。然而，将钴催化体系应用于含氟底物的四级碳手性中心构建，仍面临诸多挑战。例如，氟原子的存在可能会改变反应中间体的性质，影响反应的活性和选择性；此外，如何有效抑制副反应的发生，提高反应的产率和对映选择性，也是需要解决的关键问题。
二、研究核心成果
本研究通过钴催化的不对称Negishi偶联反应成功合成了含氟四级碳手性中心的化合物。通过调整手性非对称N,N,N-三齿（CUT）配体，在钴催化中提高了反应的活性和选择性，防止了氢脱溴副产物的形成，并能够容纳位阻较大的底物和杂环。控制和动力学实验表明，金属转移是速率限制步骤，这一机理特征使新开发的不对称钴催化的交叉偶联反应与以前的方法有所不同。
（一）钴催化不对称 Negishi 偶联反应的开发
陆展团队敏锐地聚焦于钴催化体系，创新性地开展了 α- 溴代 α- 氟代酮与芳基 / 烯基锌试剂的不对称 Negishi 交叉偶联反应研究。这一策略的核心在于利用钴催化剂的独特活性和选择性，实现对含氟底物的精准活化与转化。
图1 反应概述
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在研究初期，团队以 2 - 溴代 - 2 - 氟代 - 1 - 苯基丁酮 1a 和苯基锌试剂 2a 作为模型底物，进行了广泛而深入的配体筛选工作。配体作为影响金属催化剂活性和选择性的关键因素，其结构的微小变化可能导致反应结果的巨大差异。通过对多种手性不对称 N,N,N - 三齿（CUT）配体的测试，团队发现使用 L10 作为配体、二异丙醚（DIPE）为溶剂时，在 0℃反应 12 小时，能够以令人瞩目的 88% 分离产率和 93% 的对映体过量（ee）值获得目标产物 3a。这一初步成果为后续的研究奠定了坚实基础，也证明了钴催化体系在构建含氟季碳手性中心方面的巨大潜力。
图2. 条件优化
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
（二）底物范围拓展
在确定了最优反应条件后，团队进一步对底物范围进行了系统而全面的拓展。对于酮底物，无论是具有不同烷基侧链的脂肪族酮，还是苯环上带有供电子或吸电子取代基的芳香族酮，都能在该反应体系中顺利反应，产率范围在 48%-88%，ee 值范围在 85%-99%。这一结果表明该反应对酮底物的结构具有良好的兼容性，能够适应多种不同电子性质和空间位阻的底物。
图3. 底物拓展
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
当底物中含有 bulky 2°- 烷基基团时，反应依然能够以 80 - 84% 的产率和 94 - 97% 的 ee 值高效进行，充分展示了该催化体系在应对复杂结构底物时的强大能力。在芳基锌试剂方面，含有硫醚、OTBS 和酯基等官能团的锌试剂以及苯并噻吩、苯并呋喃等杂环锌试剂，均能与该钴催化系统良好相容，产率在 46%-74%，ee 值在 85%-98%。这一底物拓展成果极大地丰富了通过该方法可合成的含氟季碳手性化合物的种类，为后续的应用研究提供了广阔的物质基础。
（三）克级合成与合成应用
在克级规模下，反应能够顺利进行，最终得到目标产物3a，产率为86%，对映体过量（ee）为93%。这一结果表明，该反应不仅在小规模实验中表现良好，而且在克级规模上也具有较高的产率和对映选择性。
图4. 反应机理研究
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
进一步的应用（Further Applications）
- 醇类衍生物的合成：化合物5：通过在酸性条件下水解目标产物3a，可以得到相应的醇类衍生物5。这一转化过程表明，手性化合物3a可以方便地转化为其他功能化的手性分子，保持了较高的对映选择性。
- 芳香烃的合成：化合物8：通过脱氧反应，将手性化合物3a转化为芳香烃8。这一过程进一步证明了该方法合成的手性化合物可以通过简单的化学转化得到其他具有重要应用价值的化合物。
- 酯类衍生物的合成：化合物9：通过酯化反应，将手性化合物3a转化为酯类衍生物9。酯类化合物在药物化学和材料科学中具有广泛的应用，这一转化过程展示了该方法合成的手性化合物的多功能性。
- 药物分子的合成：α-氟布洛芬（13）：作为进一步应用的示例，文章展示了该方法在合成具有药用价值的化合物中的应用。通过适当的化学转化，手性化合物3a可以被转化为α-氟布洛芬（13），这是一种具有潜在药用价值的化合物。这一结果表明，该方法不仅在基础研究中具有重要意义，而且在药物合成中也具有实际应用价值。
（四）反应机理剖析
为了深入理解钴催化不对称 Negishi 偶联反应构建含氟季碳手性中心的本质，团队开展了一系列严谨而细致的机理研究。
在自由基中间体控制实验中，团队加入 TEMPO 作为自由基捕获剂，结果成功检测到捕获产物，这一实验结果有力地支持了反应过程中存在自由基中间体的假设，为反应机理的构建提供了关键证据。
动力学实验表明，该反应对卤代物浓度呈现零级依赖关系，而对锌试剂和催化剂浓度呈现一级依赖关系。这一动力学特征暗示了金属转移步骤可能是整个反应的速率限制步骤，为确定反应的关键步骤提供了重要线索。
通过研究配体对反应速率的立体效应，团队发现使用位阻较小的配体能够显著加快反应速率，同时降低副反应的发生频率。
图5. 机理验证
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
基于这些实验结果，并结合相关文献报道，团队提出了详细的反应机理：首先，钴（II）前催化剂在锌试剂的作用下被还原为活性钴（I）物种 A；钴（I）物种 A 与 α,α- 二卤代酮发生单电子氧化加成反应，生成钴中间体 B 和自由基物种 E；随后，钴中间体 B 与芳基锌试剂发生配体交换，形成芳基钴复合物 C，C 进一步被自由基物种 E 捕获，形成钴（III）加合物 D；最后，钴（III）加合物 D 通过还原消除反应生成目标产物 3，同时再生钴（I）催化物种 A，从而完成整个催化循环。
图6. 反应机理
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
三、研究意义
陆展团队的研究成果首次成功实现了钴催化 α- 溴代 α- 氟代酮与芳基 / 烯基锌试剂的不对称 Negishi 偶联反应，为构建含氟季碳手性中心提供了一种全新的、高效且高选择性的方法。CUT配体的修饰有效减少了氢脱溴副产物的形成，并使该催化体系能够容纳立体阻碍的底物和杂环化合物。控制实验和动力学研究表明，转金属化是该反应的速控步骤。这项工作不仅丰富了构建含氟季碳手性中心的方法，也为钴催化的不对称交叉偶联反应的研究提供了新思路。
四、文献信息
文献标题：Asymmetric Cobalt Catalysis for the Construction of Quaternary Stereogenic Centers with Fluorine Atoms
作者：Jingyi Wang, Jin Yang, Jian He, Zhan Lu
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.5c03944
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.5c03944
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