在化学合成的前沿领域，天然产物的全合成一直是极具挑战性和吸引力的研究方向。北京生命科学研究所 / 清华大学生物医学交叉研究院李超课题组近期在《Journal of the American Chemical Society》上发表的关于高氧化态 DMOA 杂萜（+）-berkeleyacetal D 和（+）-peniciacetal I 的首次不对称全合成工作，引起了学术界的广泛关注。这一研究成果不仅成功攻克了复杂分子骨架构建与多重选择性控制的难题，还为天然产物全合成及合成化学的发展带来了新的曙光。
一、研究背景
DMOA 来源的杂萜作为一类由萜类前体法尼基焦磷酸和 3,5 - 二甲基苔色酸（DMOA）经多步酶催化反应生成的天然产物，其家族成员已超过 200 个。这些天然产物因其独特的结构复杂性和显著的生物活性，如抗炎、抗肿瘤等，成为了化学合成领域的热门研究对象。
在过往的研究中，多个课题组在 DMOA - 杂萜的合成方面取得了一定的成果。例如，UC Berkeley 的 Maimone 课题组、耶鲁大学的 Newhouse 课题组、北京大学的黎后华课题组和兰州大学的谢志翔课题组先后完成了 berkeleyone A 及其同系物的全合成；2022 年，Boston University 的 Porco 课题组实现了一类螺环 DMOA 杂萜的全合成。然而，DMOA - 杂萜中 berkeleyacetals 亚型天然产物的全合成却一直是未被攻克的难题。
此前合成的代表性DMOA杂萜和berkeleyacetal D和peniciacetal I的分子结构，berkeleyacetal D的生源合成及逆合成分析
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
以 berkeleyacetal D 为例，其分子结构的复杂性令人惊叹。它的分子骨架包含 6/7/6/5/6 五环稠合体系，在这仅有的 18 个碳原子中，竟有 17 个被官能团化或构成立体中心，其中手性中心就多达 8 个。从生源合成的角度来看，从已成功合成的 berkeleyone A 到 berkeleyacetal D 需要经过 10 多步转化，尽管目前这些转化过程尚未完全明晰。而且，berkeleyacetal D 的高氧化态更是增加了合成的难度，其分子式 C₂₄H₂₆O₇的碳氢比例接近 1:1，这对合成化学家的技术和策略提出了极高的要求。
二、合成策略
李超课题组针对 berkeleyacetal D 和 peniciacetal I 的复杂结构，匠心独运地提出了一种选择性导向的合成策略，通过一系列化学选择性、区域选择性和立体选择性的化学转化，成功地实现了这两种天然产物的化学全合成，其间还发现了两个极具创新性的化学转化，为合成化学的方法学发展注入了新的活力。
（一）Endo - Selective Diels–Alder 反应
在构建目标天然产物的关键步骤中，三烯化合物 12 的分子内 Diels–Alder 反应至关重要。研究团队通过巧妙地使用路易斯酸 AlCl₃，并在低温条件下进行精准调控，成功实现了 endo - selective Diels–Alder 反应，从而顺利构建了目标天然产物中拥挤的 C 环结构。这一过程充分体现了研究团队对反应条件的精细把控能力。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
与直接加热进行 Diels - Alder 反应形成鲜明对比的是，加热条件下会立体选择性地获得 exo 环化产物，而无法得到目标的 C 环结构。这表明在该反应中，反应条件的微小变化会对产物的立体结构产生重大影响。通过深入研究反应机理，发现低温和 AlCl₃的协同作用能够稳定反应的过渡态，引导反应朝着 endo 方向进行，从而实现了对反应选择性的精准控制，为后续的合成步骤奠定了坚实的基础。
（二）多步选择性转化
鉴于目标天然产物分子的高度复杂性和高氧化性，合成路线中面临着众多的选择性问题。研究团队凭借深厚的化学功底和不懈的努力，通过对反应条件的反复优化，成功解决了这些难题。
在化学选择性和立体选择性的甲基化反应中，团队精心选择合适的甲基化试剂和反应条件，确保甲基能够准确地引入到目标位置，同时避免了对其他官能团的不必要影响。例如，在对特定位置的醇进行甲基化时，通过筛选不同的甲基化试剂和碱，发现使用特定的试剂组合在特定的溶剂和温度下，能够以较高的产率和选择性得到目标产物。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
Baeyer - Villiger 氧化反应同样面临着选择性的挑战。研究团队通过对氧化剂的种类、用量以及反应溶剂的系统研究，成功实现了对特定羰基的选择性氧化，将其转化为相应的酯或内酯，为分子结构的构建提供了关键的转化步骤。在这个过程中，团队还利用了底物的空间位阻和电子效应，进一步提高了反应的选择性。
三级醇的脱水反应、酮的 α,β - 脱氢反应和氢化反应等也都经过了精心的设计和优化。在三级醇脱水反应中，通过选择合适的脱水剂和反应温度，能够有效地促进脱水反应的进行，同时抑制可能的副反应，如重排反应等。对于酮的 α,β - 脱氢反应，团队利用特定的催化剂和反应条件，实现了对酮的选择性脱氢，为后续的反应提供了必要的官能团转化。在氢化反应中，通过控制氢气的压力、催化剂的种类和用量，实现了对双键的选择性氢化，确保了分子结构的正确性。
（三）六氟苯助力立体选择性环氧化
在构建 berkeleyacetal D 关键的 C4–C24 环氧化步骤中，常规条件下反应会产生不利的 β - 面环氧化物，这给合成带来了巨大的挑战。李超课题组经过深入研究，发现六氟苯（HFB）作为共溶剂能够发挥神奇的作用。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
六氟苯通过 π - 给受体作用改变了反应的过渡态，使得 α - 面环氧化产物的比例从 1:2.4 大幅逆转为 2.3:1，并且收率高达 93%。这一发现为立体选择性环氧化反应提供了新的思路和方法。通过进一步的理论计算和实验研究，发现六氟苯与底物分子之间形成了特定的相互作用，稳定了 α - 面环氧化的过渡态，从而促进了 α - 面环氧化反应的进行。这一创新性的发现不仅解决了当前合成中的关键问题，还为类似的立体选择性反应提供了借鉴。
（四）单电子转移构建二氢呋喃环
在合成的最后一步，研究团队通过碱诱导的化学选择性去质子化与分子内单电子转移（SET），巧妙地实现了 2,3 - 二氢呋喃环的构建。详细的机理研究表明，共轭烯醇负离子通过分子内单电子转移还原分子内的三级溴化物，从而引发了环化反应。
虽然机理研究表明光照可加速这一过程，但为了避免可能出现的副反应，研究团队经过权衡，最终选择不额外加光的条件，以 40% 的收率成功完成了目标分子的合成。这一新颖的化学转化展示了研究团队在探索新反应机制方面的勇气和创新精神，也为合成化学的方法学增添了新的内容。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
三、科学意义与应用前景
李超课题组的这一研究成果具有多方面的重要科学意义和广阔的应用前景。
首先，它填补了 DMOA - 杂萜全合成领域的关键空白。此前，berkeleyacetals 亚型天然产物的全合成一直未能实现，这一研究的成功打破了这一僵局，为 DMOA - 杂萜家族的研究提供了重要的参考和借鉴。通过成功合成 berkeleyacetal D 和 peniciacetal I，研究团队为进一步深入研究这些天然产物的生物活性和作用机制提供了充足的物质基础，有望推动相关领域在药物研发等方面取得新的突破。
其次，该研究充分展示了多重选择性控制技术在复杂分子合成中的巨大价值。在整个合成过程中，面对众多的化学选择性、区域选择性和立体选择性问题，研究团队通过创新的策略和精细的条件优化，成功地实现了对反应的精准控制。这不仅为合成这两种特定的天然产物提供了可行的方法，更为合成其他复杂天然产物提供了宝贵的经验和技术支持。在未来的天然产物全合成研究中，这些选择性控制技术有望得到更广泛的应用和进一步的发展。
此外，研究中发现的六氟苯参与的立体选择性环氧化和共轭烯醇负离子对三级溴化物的单电子还原反应具有重要的方法学启示。这些新的反应类型和机制为合成化学的发展开辟了新的方向，激发了其他化学家进一步探索和开发类似反应的兴趣。它们有可能被应用到更多类型的分子合成中，推动合成化学方法学的不断创新和进步。
从更宏观的角度来看，这一研究成果深刻地揭示了天然产物全合成与合成化学发展之间的紧密联系。天然产物的复杂结构和独特性质为合成化学家提供了无尽的挑战和机遇，通过对天然产物的全合成研究，化学家们不断探索新的反应、新的策略和新的技术，从而推动整个合成化学领域的发展。而合成化学的进步又反过来为天然产物的研究提供了更强大的工具和手段，促进了对天然产物的深入理解和应用。
总之，李超课题组的这项研究工作是化学合成领域的一项重大突破，它不仅展现了高超的化学合成技艺，更体现了创新思维和科学探索精神在解决复杂科学问题中的关键作用。相信在这一研究的启发下，将会有更多的科研团队投身于天然产物全合成和合成化学方法学的研究中，为推动化学科学的发展做出更大的贡献。
四、文献信息
文献标题：Total Synthesis of DMOA-Derived Meroterpenoids: Achieving Selectivity in the Synthesis of (+)-Berkeleyacetal D and (+)-Peniciacetal I
作者：Jianpeng Zhang, Xiaotong Luo, Jingfu Zhang, Chao Li
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.4c15205
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.4c15205
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