辉瑞第三代 ALK 抑制剂—劳拉替尼

碳氢数科 2024/10/12

分子信息：

图片来源：MolAid

结构信息：

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分子解读：

( R )-Lorlatinib是一种口服药物，用于治疗对克唑替尼耐药的间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性非小细胞肺癌，克唑替尼是一种早期用于对抗癌症的药物。它由辉瑞公司在 2013 年的世界专利中被首次报道。

2014 年，辉瑞全球研发中心的 Ted W. Johnson、Paul F. Richardson 及其同事描述了当时称为 PF-06463922 的发现。他们使用基于结构的药物设计、亲脂效率考虑因素和基于物理性质的优化程序来合成有效的大环 ALK 抑制剂，该抑制剂具有有效控制癌症所需的特性。这些抑制剂对野生型 ALK 和临床报告的 ALK 结构域突变具有有效作用。PF-06463922 成为最佳候选药物。

美国食品和药物管理局于 2014 年授予劳拉替尼孤儿药称号，并于 2018 年全面批准用于 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌的二线或三线治疗。欧洲药品管理局在2019年也进行了相同实验。次年，澳大利亚医疗信息提供商NPS MedicineWise发布了劳拉替尼的情况说明书。

反应信息：

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合成路线：

1. 初始路线

初始合成路线能够在实验室内制备5克规模API原料。该路线以溴吡啶2与溴吡唑3为起始原料，经一锅法Suzuki-Miyaura偶联反应，合成中间体4。而后经甲酯水解得到羧酸中间体5，随后Boc基团的脱保护得到中间体6。最终，经HATU大环内酰胺化反应得到目标产物Lorlatinib。^[1]

2. 优化路线

沈阳药科大学一团队报道的Lorlatinib合成路线。该路线以苯并呋喃酮16为起始原料，经胺解开环得到酰胺化合物18。而后，MsCl与羟基反应，得到中间体19，随后亲核取代得到化合物21。在钯催化剂与磷配体的催化下，经分子内偶联反应得到化合物22。最终，盐酸脱boc得到目标产物。该路线需要用到两个金属催化剂的参与，MsCl属剧毒化合物，购买难，应用也受到管制。而钯催化偶联步骤反应温度较高。因此，该路线仍有改进的空间。^[2]