渥曼青霉素 | 19545-26-7

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - 青霉素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 渥曼青霉素
• 中文别名: 奥特曼宁；抗生素SL-2052
• 英文名称: wortmannin
• 英文别名: wortmanin；[(1R,3R,5S,9R,18S)-18-(methoxymethyl)-1,5-dimethyl-6,11,16-trioxo-13,17-dioxapentacyclo[10.6.1.02,10.05,9.015,19]nonadeca-2(10),12(19),14-trien-3-yl] acetate
• CAS: 19545-26-7
• 化学式: C₂₃H₂₄O₈
• 分子量: 428.439
• InChiKey: QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N

物化性质

• 熔点：
  234-240 °C
• 比旋光度：
  +80.0～+105.0゜(20℃/D)(c=0.1,C2H5OH)
• 沸点：
  463.31°C (rough estimate)
• 密度：
  1.2454 (rough estimate)
• 闪点：
  2℃
• 溶解度：
  可溶于DMSO
• 最大波长(λmax)：
  296nm(lit.)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.2
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  109
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险等级：
  6.1
• 危险品标志：
  T+,T
• 安全说明：
  S28,S36/37,S45
• 危险类别码：
  R26/27/28
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29322090
• 危险品运输编号：
  UN 3462
• RTECS号：
  CB9641000
• 包装等级：
  I
• 危险类别：
  6.1

制备方法与用途

简介

渥曼青霉素是有效的特异性的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)抑制剂，IC50为2-4 nM。可抑制自噬体的形成，也有效抑制DNA-PK/ATM，IC50分别为16 nM 和 150 nM。

应用

渥曼青霉素是一种真菌代谢产物，为青霉菌产物，是磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）的特异性抑制剂。其为浅黄色固体，熔沸点不高，主要用于医药中间体。动物科学中可用作PI3K/AKT通路的抑制剂，用于对该通路性质的研究。

生物活性

Wortmannin (KY 12420, SL-2052)是一种首次命名的PI3K抑制剂，在无细胞试验中IC50为3 nM，对 PI3K 家族的选择性较低。Wortmannin 可抑制自噬体的形成，并有效抑制DNA-PK/ATM，在无细胞试验中IC50为16 nM和150 nM。Wortmannin 也能抑制 PLK1 的活性。

靶点

Target	Value
PI3K (Cell-free assay)	3 nM
DNA-PK (Cell-free assay)	16 nM
ATM (Cell-free assay)	150 nM
MLCK (Cell-free assay)	170 nM

体外研究

钙或肽底物不影响Wortmannin对MLCK的抑制，但高浓度的ATP会减弱此种抑制。Wortmannin直接与MLCK催化结构域相互作用，导致不可逆转的酶活性减弱。Wortmannin对cAMP依赖蛋白激酶，cGMP依赖的蛋白激酶，钙调蛋白依赖激酶II，和蛋白激酶C均无抑制作用。 Wortmannin抑制由fMLP诱导的PtdInsP3（磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸化）形成，IC 50为5 nM 。在人中性粒细胞中，Wortmannin剂量为100 nM时可发挥完全抑制作用，增加PtdInsP2水平，且对PtdInsP和 PtdIns没有影响；Wortmannin可动态调控F-actin水平对fMLP刺激的肌动蛋白聚合无影响。在RBL-2H3细胞中，Wortmannin通过结合110-kDa蛋白，不可逆的抑制磷酸肌醇3激酶(PI3-kinase)活性（IC 50为3 nM）对，对Pi4-kinase没有影响。Wortmannin也抑制Fc epsilon RI介导的组胺分泌和白三烯释放，对酪氨酸激酶Lyn无影响。在大鼠脂肪细胞中，剂量为0.1 μM的 Wortmannin可完全抑制胰岛素诱导的己糖吸收，二不影响异丙肾上腺素刺激的脂肪分解活性。 在人脐静脉内皮细胞中，在IGF-1的存在下，Wortmannin抑制胰岛素诱导一氧化氮生产，IC50为500nM。在中国仓鼠卵巢细胞中， Wortmannin以50 μM剂量可抑制DNA双链断裂（DSB）修复，但对DSB水平无影响或单链断裂（SSB）酶活无影响。Wortmannin可加强电离辐射（红外）诱导的细胞毒作用，但本身无毒性。 Wortmannin抑制水球样激酶（PLK 1）活性，IC 50为24nM，造成细胞G 2 / M阻滞。 在人巨噬细胞中，Wortmannin增加 Toll样受体（TLR）介导的白细胞介素- 6的积累，EC 50 = 50 nM。在小鼠巨噬细胞中，Wortmannin显着增强TLR诱导一氧化氮合酶（iNOS）的表达和亚硝酸盐积累。Wortmannin激活核因子-κB和上调细胞因子mRNA量。 Wortmannin也抑制水球样激酶（PlK）1和PlK 3，在有丝分裂中发挥重要作用。Wortmannin治疗可能导致可减少由DNA损伤诱导的p53丝氨酸20位磷酸化。 在SW 1990细胞中，Wortmannin可抑制透明质酸诱导Akt磷酸化和细胞运动/迁移。

体内研究

Wortmannin剂量为1mg/kg可抑移植瘤小鼠中SW1990的腹膜转移，无重量损失。 Wortmannin抑制在小鼠正常组织（肺，心脏和脑组织匀浆）及肿瘤组织中的phosphatidylinositide 3- B激酶（PKB）/磷酸化Akt，在剂量为0.7 mg/kg时无死亡或急性毒性。与gemcitabine联合使用时，可大大增加细胞凋亡和抑制原位肿瘤生长，两种药物单独使用都无以上效果。

用途 

一种PI3Ks和PLK1的特异性共价抑制剂。Wortmannin, a steroid metabolite of the fungi Penicillium funiculosum, Talaromyces (Penicillium) wortmannii, is a specific, covalent inhibitor of phosphoinositide 3-kinases (PI3Ks) and Polo-Like kinase 1 (PLK1). It has an in vitro inhibitory concentration (IC50) of around 5 nM, making it a more potent inhibitor than LY294002, another commonly used PI3K inhibitor. Wortmannin has also been reported to inhibit members of the polo-like kinase family with IC50 in the same range as for PI3K.

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  渥曼青霉素 在 乙酸铵 、 potassium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 0.5h， 以81%的产率得到Acetic acid (1S,10R,11R,13S,14R)-4-[1-amino-meth-(Z)-ylidene]-6-hydroxy-1-methoxymethyl-10,13-dimethyl-3,7,17-trioxo-1,3,4,7,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-2-oxa-cyclopenta[a]phenanthren-11-yl ester
  参考文献：
  名称：

  Studies on the Mechanism of Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibition by Wortmannin and Related Analogs

  摘要：

  Wortmannin, a fungal metabolite, was identified as a potent inhibitor (IC50 = 4.2 nM) of phosphatidylinositol 3-kinase (PI 3-kinase). Due to the importance of PI 3-kinase in several intracellular signaling pathways, structure-activity studies on wortmannin analogs were performed in an effort to understand the structural requirements necessary for PI 3-kinase inhibition. Since wortmannin is an irreversible inhibitor of PI 3-kinase, it was postulated that covalent attachment at the electrophilic C-21 site was a possible mode of action for PI 3-kinase inhibition. We have prepared various wortmannin analogs which address the possibility of this mechanism. Of particular interest are compounds which affect the C-21 position of wortmannin either sterically or electronically. Our results support the conclusion that nucleophilic addition by the kinase onto the 0-21 position of wortmannin is required for inhibition of PI 3-kinase by wortmannin analogs. Additionally, we have prepared several D-ring analogs of wortmannin, and their activities are reported herein. We conclude that the wortmannin D ring is an important recognition site since modifications have such a dramatic effect on inhibitor potency. Finally, the identification of 17 beta-hydroxywortmannin represents the first reported subnanomolar inhibitor of PI 3-kinase. These studies, along with in vivo antitumor experiments, suggest that the mechanism of PI 3-kinase inhibition correlates to the associated toxicity observed with wortmannin-based inhibitors of PI 3-kinase.

  DOI：

  10.1021/jm950619p
• 作为产物：
  描述：

  4-雄烯-11β-醇-3,17-二酮 在 吡啶 、 三乙烯二胺 、 盐酸 、 甲醇 、 sodium periodate 、 四氧化锇 、 三丁基膦 、 三(二甲氨基)甲烷 、 敌草腈 、 camphor-10-sulfonic acid 、 双氧水 、 碘 、 4-甲基苯磺酸吡啶 、 碳酸氢钠 、 potassium carbonate 、