在有机合成化学的前沿研究中，光催化反应凭借其独特的反应条件温和、环境友好等优势，成为构建复杂有机分子的重要手段。γ- 内酯作为一类广泛存在于天然产物中的关键结构单元，因其显著的生物活性，如抗炎、抗癌等特性，在药物化学领域备受瞩目。如何高效、绿色地合成 γ- 内酯一直是有机化学家们不懈探索的目标。近期，德国明斯特大学 Frank Glorius 教授团队与瑞士巴塞尔大学 Oliver S. Wenger 课题组合作，在《Journal of the American Chemical Society》上发表了一系列研究成果，创新性地将 N - 苯基吩噻嗪亚砜（PTH-O）开发为光催化剂用于 γ- 内酯的合成，为该领域带来了新的曙光。
一、研究背景
（一）γ- 内酯的重要性与合成挑战
γ-内酯是一类在天然产物中广泛存在的结构单元，许多天然产物因其显著的生物活性（如抗炎、抗癌或抗生素效果）而备受关注，从具有抗菌活性的红霉素到具有抗癌潜力的喜树碱，γ- 内酯结构单元往往在其生物活性表达中起着关键作用。这种独特的结构赋予了分子特殊的空间构象和电子性质，使其能够与生物体内的特定靶点发生相互作用，从而展现出多样的生物活性。
因此，开发从简单易得的起始原料合成复杂取代模式的γ-内酯的稳健合成方法一直是药物化学研究的重点。尽管已有多种合成方法，但大多数依赖于复杂的前体或苛刻的反应条件。近年来，光催化合成γ-内酯的方法因其绿色、高效的特点受到关注，但目前的研究多集中在使用传统的光催化剂，而与之相关的苯并噻嗪砜类化合物作为光催化剂的研究还相对较少。
（二）光催化反应的优势与发展现状
光催化反应利用光能激发催化剂，产生具有高活性的物种，从而驱动化学反应进行。与传统的热催化反应相比，光催化反应具有显著优势。反应条件温和，通常在室温下即可进行，避免了高温高压等苛刻条件对底物和产物结构的影响；光催化反应往往具有更高的选择性，能够实现一些传统方法难以达成的化学转化；光作为一种清洁能源，参与光催化反应符合绿色化学的发展理念。近年来，光催化在有机合成领域取得了长足进展，一系列新型光催化剂被开发出来，光催化的反应类型也不断拓展。但在 γ- 内酯合成方面，仍存在诸多未被充分探索的领域。
（三）N - 取代吩噻嗪及亚砜的研究空白
N - 取代吩噻嗪作为一类高效的有机光氧化还原催化剂，在光催化反应中已展现出良好的性能。它们能够通过单电子转移过程，活化多种底物，实现多样化的化学反应。然而，当 N - 取代吩噻嗪在反应过程中被氧化形成亚砜时，其光物理性质和催化应用基本处于未知状态。亚砜结构的引入可能改变分子的电子云分布和空间构象，从而影响其光催化活性和选择性。研究 N - 取代吩噻嗪亚砜的光催化性能，不仅有望拓展光催化剂的种类，还可能为有机合成反应提供新的反应路径和策略。
二、研究核心成果
本研究旨在探索苯并噻嗪砜作为光催化剂在γ-内酯合成中的应用。研究团队受到已有光催化合成γ-内酯方法的启发，设想通过光催化还原活化环状马来酰过氧化物来合成γ-内酯。环状马来酰过氧化物可以通过O−O键断裂和CO₂的释放作为环化的前体，从而实现从简单烯烃合成复杂γ-内酯的目标。研究团队选择了N-苯基苯并噻嗪（PTH）作为起始光催化剂，探索其在反应中的活性物种形成、催化剂物种转化以及光催化机理。
图1. 吩噻嗪亚砜作为合成γ-内酯的活性光催化剂
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
（一）光催化剂的发现与反应优化
研究团队以环丁烷丙二酰过氧化物和苯乙烯为模型底物，对反应条件进行了优化。实验结果表明，N-苯基苯并噻嗪（PTH）作为光催化剂时，反应产率最高。进一步优化溶剂、添加剂和光源波长后，发现在MeCN溶剂中，使用水作为添加剂，405 nm波长的光照射时，反应效果最佳。在此条件下，反应浓度为0.2 M时，产率达到79%。控制实验表明，光催化剂和光照条件对反应至关重要。
图2. 反应概述
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
值得注意的是，该反应展现出良好的耐受性。对水和低水平残留溶解氧不敏感，这使得反应无需严格的无水无氧操作，大大简化了实验流程。反应可在高温、高辐照度下进行，且能够顺利放大反应规模，从毫克级扩大到克级规模，产率基本保持不变。反应对多种官能团具有良好的兼容性，内部炔、腈、醇等常见官能团在反应中不受影响，但氧化敏感官能团如未保护胺、富电子吡啶等与反应不相容。
图3. 条件优化
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
（二）底物范围拓展
在优化条件下，研究团队对底物范围进行了拓展。在烯烃底物方面，多种取代的苯乙烯均能成功参与反应，转化为相应的 γ- 内酯产物。其中，含有烷基、烷氧基等供电子基团的苯乙烯表现出较高的反应活性，产率较高；而含有硝基、氰基等吸电子基团的缺电子苯乙烯，反应活性相对较低，但通过改用 2 - 甲氧基 - PTH 作催化剂，可在一定程度上提高其产率。1,1 - 二取代烯烃也能顺利反应，生成具有特定结构的 γ- 内酯。不同卤素取代基对反应产率影响不大，这表明该反应对卤素官能团具有良好的容忍性。多种杂环体系，如呋喃、噻吩、吡啶等衍生物，也能成功纳入内酯产物中，进一步丰富了产物的结构多样性。
图4. 底物拓展
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在环化前驱体方面，除了最初研究的环丁烷马来酰过氧化物，其他螺环及非螺环马来酰过氧化物同样可作为有效的环化前体。通过使用不同结构的马来酰过氧化物，能够构建出复杂的螺环 γ- 内酯产物，为合成具有特殊结构的 γ- 内酯提供了可能。团队还通过固态晶体结构分析，确认了部分产物的结构和区域选择性，为底物拓展研究提供了坚实的结构表征基础。
（三）反应机理剖析
通过一系列光谱学、电化学和理论计算等手段，研究团队对反应机理进行了深入研究。研究发现，PTH 在与丙二酰过氧化物混合后，会发生原位氧化反应，生成 N - 苯基吩噻嗪亚砜（PTH-O），而真正的活性光催化剂并非 PTH 本身，而是其氧化产物 PTH-O。PTH-O 的形成过程为：丙二酰过氧化物与 PTH 之间发生单电子转移，生成 PTH・⁺，随后 PTH・⁺与水发生反应，被水捕获生成 PTH-O，同位素标记实验证实了 PTH-O 中的氧原子来源于水添加剂。
通过时间分辨光谱、循环伏安法和密度泛函理论（DFT）计算，研究团队确定 PTH-O 的激发态以 n，π为主的单线态，其激发态还原电位为 - 1.30 V vs SCE，这一电位能够在温和条件下实现对过氧化物的单电子还原。
图5. 反应机理研究
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
基于这些实验结果，团队提出了合理的反应机理和催化循环：激发态的 PTH-O与环状丙二酰过氧化物发生单电子转移，还原裂解过氧化物的 O-O 键，生成的自由基阴离子迅速脱羧，形成碳中心自由基。该碳中心自由基与苯乙烯等烯烃发生加成反应，生成新的自由基物种。随后，通过氧化自由基 - 极性交叉翻转催化循环或传播链式反应，最终苄基阳离子与羧酸盐发生环化反应，形成 γ- 内酯产物。在整个反应过程中，PTH-O 通过单电子转移触发过氧化物 O-O 键的断裂，开启了后续一系列关键反应步骤，而氧化自由基 - 极性交叉过程则有效推动了反应的进行，实现了从简单原料到复杂 γ- 内酯产物的高效转化。
图6. 反应机理
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
三、研究意义
德国明斯特大学 Frank Glorius 教授团队与瑞士巴塞尔大学 Oliver S. Wenger 课题组关于 N - 苯基吩噻嗪亚砜（PTH-O）作为光催化剂合成 γ- 内酯的研究成果，成功开发了一种使用苯并噻嗪砜作为光催化剂的γ-内酯合成新方法。该方法具有广泛的底物适用性、良好的功能团耐受性和较高的产率。通过详细的机理研究，揭示了苯并噻嗪砜在反应中的活性物种形成和光催化机理。该方法为合成复杂γ-内酯提供了一种绿色、高效的途径，有望在药物化学和有机合成中得到广泛应用。
四、文献信息
文献标题：Phenothiazine Sulfoxides as Active Photocatalysts for the Synthesis of γ-Lactones
作者：Niklas Hölter, Nils H Rendel, Leander Spierling, Adrian Kwiatkowski, Roman Kleinmans, Constantin G Daniliuc, Oliver S Wenger, Frank Glorius
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.5c01988
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.5c01988
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