在有机合成化学的发展进程中，构建碳 - 碳（C - C）键始终是核心任务之一。自由基 - 自由基交叉偶联（RCC）作为一种强大的 C - C 键形成策略，为合成复杂三维有机分子提供了独特的途径。然而，传统的 RCC 反应在实现交叉选择性和对映选择性方面面临着巨大的挑战，这在很大程度上限制了其在有机合成中的广泛应用。
厦门大学霍浩华课题组的研究成果为这一领域带来了新的突破，他们开发的金属光氧化还原催化对映选择性烷基 - 酰基自由基交叉偶联反应，为构建手性化合物提供了一种高效、新颖的方法。
一、研究背景
（一）传统 RCC 反应的局限性
自由基 - 自由基交叉偶联反应是通过两个自由基之间的相互作用来形成 C - C 键。由于自由基具有高反应活性和快速的扩散速率，在传统的 RCC 反应中，很难实现对交叉选择性的精确控制。当存在多种自由基物种时，它们往往会发生非选择性的偶联，导致产物复杂，难以分离和提纯。此外，实现对映选择性控制是 RCC 反应中的另一个重大难题。对映体富集的化合物在药物研发、材料科学等领域具有重要的应用价值，然而，传统的 RCC 反应通常需要使用复杂的催化剂或引入特定的辅助基团来实现对映选择性控制，这不仅增加了反应的复杂性和成本，还限制了底物的范围和反应的通用性。
（二）光氧化还原催化与金属催化结合的探索
为了解决传统 RCC 反应的问题，科研人员尝试将光氧化还原催化与其他催化方式相结合。光氧化还原催化能够利用光激发产生高活性的自由基物种，为 RCC 反应提供了新的反应路径。通过与金属催化相结合，可以实现对自由基反应的选择性控制。然而，现有的这些策略仍然存在一些问题。例如，所使用的催化剂和辅助基团往往较为复杂，合成难度大且成本高。同时，反应条件通常较为苛刻，对反应设备和操作要求较高，这限制了这些方法的实际应用。因此，开发一种简单、高效、具有广泛底物适用性和对映选择性的 RCC 反应方法具有重要的理论意义和实际应用价值。
二、研究内容
自由基-自由基交叉偶联反应概述及本工作
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
（一）反应条件优化
霍浩华课题组创新性地设计了一种金属光氧化还原催化策略，旨在实现羧酸衍生物与醛的脱羧偶联反应，并同时实现对映选择性控制。在这个策略中，光催化剂和镍催化剂协同作用。首先，通过一系列实验筛选，确定了以 N - 羟基邻苯二甲酰亚胺（NHNI）和二异丙基碳二亚胺（DIC）作为活化羧酸的试剂，它们能够将羧酸转化为氧化还原活性酯（RAE）。以 Ir [dF (CF₃) ppy]₂(dtbbpy) PF₆作为光催化剂，在蓝光照射下，光催化剂被激发到高能态，通过单电子转移（SET）过程将 RAE 还原为烷基自由基。同时，光催化剂氧化溴化物生成溴自由基，溴自由基通过氢原子转移（HAT）过程夺取醛的 C (sp²)-H 键上的氢原子，生成酰基自由基。在镍催化剂的作用下，烷基自由基和酰基自由基发生对映选择性偶联，生成目标产物。
经过大量的条件优化实验，包括对光催化剂、镍催化剂、配体、溶剂、反应温度和光照时间等因素的系统研究，最终确定了最佳的反应条件。在最佳条件下，以乙酸乙酯为溶剂，在 427nm 蓝光 LED 照射下反应 48h，目标产物能够以高收率和高对映选择性得到。例如，在特定的底物反应中，目标产物的产率可达 80%，对映体过量值（ee）高达 95%。
反应条件优化
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
（二）底物范围探索
研究团队对该反应的底物范围进行了广泛的探索。对于 α - 芳基羧酸，多种不同结构的 α - 芳基羧酸都能够与醛顺利发生反应，以 40 - 97% 的产率和 90 - 96% ee 的对映选择性得到 α - 芳基酮。这些 α - 芳基羧酸包括苯环上带有不同取代基的衍生物，以及一些含有杂环的羧酸。值得一提的是，该反应对药物分子衍生的羧酸也具有良好的兼容性，这为药物分子的后期修饰和结构优化提供了新的方法。
α-芳基羧酸与醛的对映选择叉偶联的范围
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
α - 氨基羧酸同样适用于该反应体系。与醛反应时，能够生成多种具有药用价值的对映体富集的 α - 氨基酮，产率在 38 - 83% 之间，ee 值在 84 - 93% 之间，最高可达 99:1 的非对映选择性（dr）。这一结果表明，该反应在合成具有生物活性的手性 α - 氨基酮方面具有巨大的潜力。
（三）合成应用拓展
课题组将该策略成功拓展至对映选择性 C (sp³)-C (sp³) 烷基 - 烷基 RCC 反应。以甲基芳烃作为 C (sp³)-H 亲核试剂，与原位生成的 α - 氨基 NHP 酯发生偶联反应，得到了多种（杂）苄基化产物。这一拓展进一步丰富了该反应的应用范围，为构建含有不同取代基的手性化合物提供了新的途径。
对映选择性C(sp3)–C(sp3) 键形成和快速获得对映体富集的β-氨基醇
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
利用该 RCC 方法，从简单的 α - 氨基酸和醛出发，经过自由基偶联和还原两步反应，能够快速合成对映体富集的 β - 氨基醇。这种方法简化了 β - 氨基醇的合成路线，避免了传统方法中复杂的步骤和苛刻的反应条件。β - 氨基醇是一类重要的有机化合物，在药物合成和有机催化中具有广泛的应用，该方法的建立为其合成提供了一种高效、便捷的途径。
（四）机理验证与揭示
为了深入理解反应的内在机制，研究团队进行了一系列的机理验证实验。自由基捕获实验是其中的关键一环，当向反应体系中加入 2,2,6,6 - 四甲基哌啶 - 1 - 氧基（TEMPO）时，成功捕获到了烷基 - TEMPO 加合物和酰基 - TEMPO 加合物，同时抑制了烷基 - 酰基偶联产物的生成。这一结果有力地证明了反应过程中确实生成了烷基自由基和酰基自由基，并且这些自由基的生成与镍催化循环是相互独立的。
机理研究
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在研究不同镍预催化剂对反应的影响时，发现溴化物对反应至关重要。当使用不含溴离子的镍源时，反应无法得到目标产物，而添加溴化钠后，反应效率能够得到恢复。这表明溴离子在反应中起到了关键作用，推测可能涉及溴自由基的生成。
循环伏安法研究表明，光催化剂的还原态能够通过单电子转移过程还原烷基 RAE 和镍二溴化物，这为自由基的生成提供了热力学支持。基于以上实验结果，提出了可能的反应机理：在光激发下，光催化剂氧化溴化物生成溴自由基，溴自由基夺取醛的 C (sp²)-H 键上的氢原子生成酰基自由基；同时，还原态的光催化剂还原烷基 RAE 生成烷基自由基。镍催化剂经过还原生成 Ni (I) 溴化物，Ni (I) 溴化物首先与酰基自由基结合，然后捕获烷基自由基，经过还原消除步骤生成对映体富集的 α - 功能化酮，同时再生 Ni (I) 溴化物，完成整个催化循环。
三、研究意义与展望
（一）研究意义
霍浩华课题组的研究成果在有机合成领域具有重要的意义。从方法学的角度来看，该研究开发了一种新型的金属光氧化还原催化平台，实现了羧酸衍生物与醛的高度对映选择性脱羧偶联反应。这种方法能够独立控制自由基的生成和对映选择性键的形成，克服了传统 RCC 反应在对映选择性控制方面的难题。同时，该反应是一种氧化还原中性的过程，无需外加氧化剂或还原剂，对水和空气不敏感，具有良好的官能团兼容性和广泛的底物适用性。这使得该方法在有机合成中具有很高的实用性，为合成对映体富集的 α - 芳基酮和 α - 氨基酮提供了一种高效、绿色的新方法。
光催化实现对映选择性烷基-酰基自由基交叉偶联
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.)
在应用方面，该研究成果在药物合成、材料科学等领域具有潜在的应用价值。对映体富集的 α - 芳基酮和 α - 氨基酮是许多药物分子和生物活性分子的重要结构单元，该方法的建立为这些化合物的合成提供了新的策略，有助于加速药物研发的进程。在材料科学中，手性化合物在制备具有特殊光学、电学和磁学性质的材料方面具有重要的应用，该方法为合成手性材料提供了新的途径。
（二）研究展望
展望未来，这一研究成果为进一步的研究提供了广阔的空间。一方面，可以进一步优化反应条件，提高反应的效率和选择性，拓展底物的范围，探索更多新颖的反应路径。例如，可以研究不同的光催化剂、镍催化剂和配体的组合，以实现更高效的对映选择性控制。另一方面，可以将该方法与其他有机合成方法相结合，构建更加复杂的手性分子。此外，将该方法应用于天然产物的全合成和药物分子的修饰，也是未来研究的重要方向之一。相信在未来的研究中，基于这一成果的进一步探索将不断推动有机合成化学的发展，为相关领域的创新提供更多的可能。
四、文献信息
文献标题：Enantioselective Alkyl–Acyl Radical Cross-Coupling Enabled by Metallaphotoredox Catalysis
作者：Tao Li, Zhen Xu, Yongliang Huang, Weisai Zu, Haohua Huo
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.4c15275
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.4c15275
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