在化学合成和药物开发领域，将糖分子整合到生物活性分子中是一种重要的策略，它能够显著改善药物的药代动力学特性、溶解度和跨膜运输能力。传统的自由基C-糖基化方法虽然在合成C-糖苷方面表现出一定的灵活性和效率，但这些方法通常需要多步过程来生成异头自由基，包括保护、脱保护或活化步骤，这限制了其在合成中的应用。
兰州大学舒兴中教授团队在《美国化学会志》上发表的最新研究突破了这一局限，他们开发了一种直接从天然糖苷的C−OH键均裂产生糖基自由基的新方法，极大地简化了C-糖苷的合成过程。
研究背景
C-糖苷化合物在自然界中广泛存在，并且在医药、食品和材料科学中有着广泛的应用。传统的自由基C-糖基化方法虽然有效，但由于其多步骤的特性，使得合成过程复杂且效率低下。此外，这些方法往往伴随着副反应和立体选择性问题，限制了其在合成中的应用。因此，开发一种简洁、高效的C-糖苷合成方法成为了该领域的一个迫切需求。
研究进展
舒兴中团队的研究工作聚焦于开发一种新的C-糖苷合成策略，该策略通过使用钛催化剂，直接从天然糖苷产生糖基自由基，这些自由基与活化的烯烃选择性偶联，产生具有高立体选择性的C-糖苷化产物。这种方法省去了传统的保护、去保护或活化步骤，简化了C-糖苷的合成过程。
C型糖苷在药物研发中的作用及代表性天然C型糖苷（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
自由基C-糖基化反应（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
糖类反应范围（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
该方法不仅提高了合成效率，还减少了副反应和立体选择性问题，适用于多种天然单糖和低聚糖，包括L-阿拉伯糖、D-阿拉伯糖、D-木糖、L-木糖、D-半乳糖、β-D-葡萄糖、α-D-葡萄糖和D-核糖，以及α-乳糖、D-(+)-蜜二糖和阿卡波糖等。这些糖基自由基选择性地与活化的烯烃偶联，产生具有高立体选择性（>20:1）的C-糖基化产物。本工作还将这种方法扩展到氨基酸和肽衍生物的C-糖基化，并展示了抗炎剂的简易合成。
合成应用（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
机理研究（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
研究亮点
- 简化合成流程：新方法省去了传统的保护、去保护或活化步骤，直接从天然糖苷产生糖基自由基，极大地简化了合成流程。
- 高立体选择性：产生的糖基自由基与活化烯烃偶联，生成具有高立体选择性的C-糖苷化产物，提高了产物的纯度和应用价值。
- 广泛的适用性：该方法适用于多种天然单糖和低聚糖，以及氨基酸和肽衍生物的C-糖基化，拓宽了其在合成中的应用范围。
- 合成应用：该方法还扩展到抗炎剂的简化合成，展示了其在药物研发中的潜力，为开发新药提供了新的工具。
研究意义
舒兴中团队的这一研究成果不仅为C-糖基化提供了一种新的高效方法，而且对于复杂分子的合成具有重要意义。这一突破有望在药物研发和有机合成领域产生深远影响，特别是在开发新药和改进现有药物的合成过程中。
文献信息
文献标题：C–OH Bond Activation for Stereoselective Radical C-Glycosylation of Native Saccharides
作者：Hao Xie, Sheng Wang, Xing-Zhong Shu
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.4c11857
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.4c11857
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