研究背景介绍
桥联双环结构（如刚性氧杂和氮杂双环[2.2.1]烷烃）凭借其三维结构和固有环张力，已经成为药物设计与天然产物合成中的关键骨架。这类结构能产生独特的生物活性，作为药效团时可提高靶点选择性、代谢稳定性并减少脱靶结合。代表性药物或天然生物活性化合物如：依非曲班、环庚草醚、斑蝥素、表巴替丁、I-BOP等均含此类结构，凸显了桥联双环骨架在医药、农药和天然产物化学中的研究价值。
双环烯烃一直是有机合成研究的焦点，氧杂/氮杂双环烯烃易通过Diels-Alder反应制备，固有环张力使得其具备高反应性。前期报道较多的不对称开环反应为天然产物全合成提供了高效路线，但对于双环核心结构的破坏，限制了其在直接构建保留双环骨架的复杂结构中的应用。相比之下，环保留加成策略可在不损害双环骨架结构完整性的前提下直接对其进行功能化，为构建复杂双环体系提供了更直接的途径。
近年来，金属氢化物介导的烯烃氢烷基化已成为合成复杂化合物的重要工具。特别是钴氢催化即使在缺乏螯合导向基团的底物中也能实现优异的立体控制，凸显了其在不对称C(sp3)−C(sp3)偶联中的独特优势。中国科学技术大学精准智能化学全国重点实验室、化学与材料科学学院傅尧教授、陆熹副教授团队长期从事金属氢催化烯烃高值转化研究，发展了多种选择性控制新策略（Nat. Catal. 2021, 4, 901; Nat. Chem. DOI: 10.1038/s41557-025-01885-x; Nat. Synth. 2024, 3, 1134; Nat. Synth. DOI: 10.1038/s44160-025-00857-w等）。
近日，该研究团队与安徽农业大学操海群教授团队合作，开发了丰产金属钴催化的双环[2.2.1]烯烃不对称氢烷基化反应。该转化保留了氧杂或氮杂双环骨架，立体选择性地构建了叔碳手性中心（最高 99% e.e.）。该方法对多种双环烯烃及烷基亲电试剂展现出优异的兼容性。研究人员利用该策略，合成了一系列含双环骨架的新型抗真菌先导化合物，部分化合物对核盘菌表现出强效抑制活性。该项研究成果发表在国际期刊《美国化学会志》(Journal of the American Chemical Society)。
图1. 氧杂/氮杂双环烯烃不对称氢烷基化反应。图片来源：JACS
底物拓展及合成应用
该反应对多种双环烯烃表现出广泛兼容性：二酯取代、二烷基醚取代、酰亚胺取代以及苯并氧杂双环烯烃都能以高产率和高对映选择性生成对应产物；单晶X射线衍射证实产物立体化学构型与配体构型直接相关，印证手性配体可实现绝对立体控制对映选择性。值得一提的是，当两个桥头位置被甲基取代时，产物的对映选择性尤其突出（99% ee），这为传统方式难以合成的五取代氧杂双环骨架提供了高效的合成途径。此外，虽然大多数底物为exo-构型，endo-构型双环烯烃同样能够顺利反应，能以中等收率和高对映选择性得到产物。
图2. 底物拓展。图片来源：JACS
该反应对于含不同取代基以及复杂药物分子修饰的烷基碘化物也展现出良好的兼容性，在天然或药物活性分子后期修饰中具有显著应用潜力。二甲酰亚胺类杀菌剂（如菌核净、腐霉利）是一类重要的广谱抗真菌剂，对核盘菌、灰霉菌及相关植物病原菌具有强效活性。研究团队将烷基取代氧杂双环核心引入二甲酰亚胺活性骨架，合成了一系列手性二甲酰亚胺抗菌分子衍生物。
体外抗核盘菌活性评估显示，该结构修饰策略在多数情况下能够显著提升原本活性较弱的母体骨架的抗真菌效力，部分化合物甚至表现出强效抗真菌活性，超过商业杀菌剂菌核净。更重要的是，该立体发散合成策略能够有效制备目标化合物的两种对映异构体，抗真菌实验证实产物绝对构型对抗真菌效力存在影响。
图3. 底物拓展及应用展示。图片来源：JACS
DFT计算
研究团队通过密度泛函理论（DFT）计算系统探究了Co(I)-H催化氢烷基化反应机理。结果显示，中间体IM3T经历连续的卤素攫取（TS2T）、自由基捕获及还原消除（TS3T）生成目标产物。值得注意的是，由于金属氢插入过程中表现出显著的立体选择性，TS1T被确定为选择性决定过渡态。对关键过渡态（TS1AT、TS1BT和TS1CT）的比较分析表明，其能量势垒的差异趋势源于配体与底物在空间结构和相互作用上的不同。Exo侧插入过渡态（TS1AT、TS1BT）因空间位阻较小且存在稳定的 C-H⋯O 相互作用而更具优势；而endo侧插入过渡态TS1CT则需克服更大空间位阻，TS1AT优于TS1BT的原因则进一步归结于其C-H⋯H-C相互作用。
图4. DFT计算结果。图片来源：JACS
总结
研究团队开发了钴催化双环[2.2.1]烯烃对映及非对映选择性氢烷基化反应。该方法能在保留氧杂/氮杂双环核心骨架结构的同时实现手性叔碳中心的高效和精准构建。机理研究表明，烯烃的氢金属化是选择性决定步骤，催化剂与底物间的空间位阻作用和非共价相互作用共同决定了产物的立体选择性。该方案展现出通用性，能够兼容结构多样的双环烯烃和烷基亲电试剂，为构建具有复杂立体化学的含桥联双环结构活性分子提供了高效方法。
文献信息：
Cobalt-Catalyzed Enantioselective Hydroalkylation of Oxa- or Azabicyclic Alkenes
Xu-Yang Liu‡, Jia-Wang Wang‡,*, Deguang Liu‡,*, Jun Liu, Can Zhao, Yao Chen, Peng-Jie Yang, Zi-Li Ren, Quan Gao, Yan Li, Xi Lu*, Hai-Qun Cao*, Yao Fu*
J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c13397
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