一、引言
手性化合物在药物、材料科学、生物化学等众多领域中发挥着关键作用，其不同的对映异构体往往具有截然不同的生物活性和物理化学性质。因此，开发高效、高选择性的手性合成方法一直是有机化学研究的核心目标之一。在众多手性合成挑战中，外消旋体的去消旋化反应是一个备受关注的研究热点，因为它能够将等量的对映异构体混合物转化为单一的对映体富集产物，为手性化合物的制备提供了一种直接而有效的途径。
传统的化学去消旋化方法通常需要使用昂贵或剧毒的试剂，并且反应条件较为苛刻，这不仅增加了合成成本，还带来了环境和安全隐患。近年来，光化学方法因其独特的反应机制和温和的反应条件，在有机合成领域展现出巨大的潜力。光诱导的反应能够在常温常压下进行，避免了传统热化学方法中高温高压等极端条件的限制，同时还可以利用光能实现一些特殊的化学反应路径，为有机合成提供了新的思路和方法。
在光化学去消旋化反应的研究中，涉及 C-H 键的手性中心的编辑是一个重要的研究方向。此前，大多数此类催化体系采用双重催化体系，即一种催化剂负责氢原子转移（HAT），另一种催化剂用于创建或恢复手性中心。虽然这种方法在一定程度上取得了成功，但也存在着催化剂体系复杂、反应步骤繁琐等问题。相比之下，单一手性催化剂的应用具有简化反应体系、提高反应效率的优势，但相关研究实例相对较少，且反应机理尚不完全清楚。因此，开发一种基于单一手性催化剂的高效光化学去消旋化方法具有重要的科学意义和实际应用价值。
德国慕尼黑工业大学 Thorsten Bach 与德国亚琛工业大学 Christoph Bannwarth 课题组在该领域取得重要进展，开发了一种光催化体系，成功实现了 3 - 取代 4,7 - 二氮杂 - 1 - 异吲哚啉酮的去消旋化反应。
二、实验内容
（一）反应条件筛选
为了实现 3 - 取代 4,7 - 二氮杂 - 1 - 异吲哚啉酮（rac-2a）的去消旋化反应，研究团队首先进行了系统的反应条件筛选。他们选择了一系列手性二苯甲酮催化剂（如 1a、1b 等），并在不同的溶剂（如 PhCF₃、MeCN、PhCH₃、acetone 等）中，在光照（λ = 350 nm 或 366 nm）条件下，对反应温度和催化剂负载量等因素进行了优化。
实验结果表明，当以 1b 作为催化剂，PhCF₃ 作为溶剂，在光照（λ = 350 nm）条件下，30℃反应 8 小时，可以获得最佳的反应结果。在该条件下，产物 2a 的收率可达 90%，对映体过量（ee）值高达 98%。进一步研究发现，催化剂的负载量对反应结果有着显著的影响。当催化剂 1b 的负载量为 2.5 mol% 时，既能保证较高的反应效率，又能体现出催化剂的高效性。相比之下，当催化剂负载量过高或过低时，反应的收率和 ee 值都会受到不同程度的影响。例如，当 1b 的负载量为 5 mol% 时，产物收率为 79%，ee 值为 98%；而当负载量降低到 1 mol% 时，收率虽然仍可达到 91%，但 ee 值下降到 86%。
（二）底物范围拓展
在确定了最佳反应条件后，研究人员对底物范围进行了广泛的拓展研究，以评估该光催化体系的通用性和实用性。他们发现，rac - 2 底物中的 3 - 位取代基的性质对反应的进行具有重要影响，但该体系具有良好的兼容性。
当 rac - 2 底物中的 3 - 位含有一系列不同电性取代的苄基时，如甲基苄基、甲氧基苄基、氯苄基等，反应均能顺利进行，获得相应的产物 2a - 2h，收率在 72% - 90% 之间，ee 值在 89% - 99% 之间。这表明该体系能够适应不同电性的取代基，为合成具有不同功能基团的手性化合物提供了可能。
对于 rac - 2 底物中的 3 - 位含有烷基或环烷基的情况，如甲基、乙基、环己基等，反应也能够顺利进行，得到产物 2i - 2m，收率为 78% - 92%，ee 值为 90% - 98%。这说明该光催化体系对于烷基类取代基也具有较好的兼容性，进一步拓展了其应用范围。
此外，当 rac - 2 底物中的 3 - 位含有一系列氧杂取代基时，如甲氧基、乙氧基等，反应同样能够顺利进行，生成相应的产物 2n - 2u，收率在 74% - 98% 之间，ee 值在 86% - 99% 之间。值得注意的是，在这些底物中，一系列活性的基团（如卤素、烷氧羰基、烯基、硅基等）均与体系兼容，这使得该光催化体系在有机合成中具有更广泛的应用前景，能够用于合成含有多种活性基团的复杂手性化合物。
（三）反应机理研究
为了深入理解光催化去消旋化反应的内在机制，研究团队开展了一系列详细的实验和理论计算研究。
氘代实验是研究反应机理的重要手段之一。研究人员对 (R)- 异构体 2a - d₁ 与 2j 和 rac - 2a - d₁ 与 rac - 2j 进行了氢氘置换实验。结果发现，(R)- 异构体在上述反应条件下未能发生氢氘置换，而 rac - 2a - d₁ 与 rac - 2j 在相同条件下发生了部分氢氘置换。这一结果表明，(R)- 异构体不与催化剂反应，只有相应的 (S)- 对映体 ent - 2 在配合物 ent - 2・1b 内经历了 HAT 过程。这一发现为进一步揭示反应机理提供了关键线索，表明催化剂对底物的对映体具有选择性。
在氘代实验的基础上，研究团队对 rac - 2b 的光催化去消旋化反应进行了理论计算研究。计算结果显示，反应不利于配合物 2b・1b 的形成，但有利于 1b 与 ent - 2b 的结合，从而生成 ent - 2b・1b。在光催化过程中，氢原子转移（HAT）发生涉及 T1 态，而光化学转换涉及过渡态 TS。具体而言，在 HAT 后，获得非手性三重中间体 4b。通过 rISC（reverseintersystem crossing，反向系间窜越），氢可以反向转移到底物，同时再次重整闭壳层（closed - shell）物种。
因此，光化学转化的主要产物是 5b・1b。当烯胺 5b 从配合物中解离后，预计对映异构体 2b 和 ent - 2b 会发生互变异构，最终实现去消旋化反应。这一理论计算结果与实验现象相吻合，为深入理解反应机理提供了有力的理论支持。
（四）反应实用性研究
为了进一步评估该光催化去消旋化反应的实际应用价值，研究团队对反应产物进行了一系列后续衍生化反应研究。
以 2l 为例，通过 Boc 保护以及开环反应，成功合成了羧酸化合物 7。羧酸化合物 7 是一种具有重要价值的中间体，在有机合成中具有广泛的应用。进一步地，化合物 7 经脱羧反应，可制备含有 α - 手性中心的吡嗪化合物 8。此外，化合物 7 与 TMSCHN₂ 经酯化反应，可制备酯化合物 9。值得注意的是，在这些衍生化过程中，对映选择性不受影响，这表明该光催化去消旋化反应不仅能够高效地合成手性化合物，还能够为后续的有机合成提供具有高对映纯度的起始原料，进一步拓展了其在有机合成中的应用潜力。
对于 2n，经分子内烷基化反应，可制备噁唑烷化合物 10，且在相转移条件下，化合物 10 很容易与碱共存，这为其在实际应用中的操作提供了便利。另外，2t 与 4 - 氯 - 2 - 碘吡啶经 Ullmann 偶联反应，可制备化合物 11，展示了该光催化体系产物在构建复杂有机分子结构方面的能力。
三、总结与展望
德国慕尼黑工业大学 Thorsten Bach 与德国亚琛工业大学 Christoph Bannwarth 课题组开发的光催化 4,7 - 二氮杂 - 1 - 异吲哚啉酮去消旋化反应具有重要的科学意义和实际应用价值。
从科学意义上讲，该研究成功地实现了基于单一手性催化剂的光化学去消旋化反应，为手性合成领域提供了一种新的方法和思路。通过深入的反应机理研究，揭示了光诱导氢原子转移和底物对映体选择性反应的过程，丰富了光化学在有机合成中的理论基础。同时，该研究也为进一步理解和利用光化学反应中的能量激发态提供了重要的参考，有助于推动光化学领域的发展。
在实际应用方面，该光催化体系具有高效、高选择性和低催化剂负载量的优点，能够合成多种具有高对映纯度的手性化合物，并且这些化合物能够通过后续的衍生化反应进一步构建复杂的有机分子结构。这使得该方法在药物合成、材料科学等领域具有广阔的应用前景。例如，在药物合成中，许多药物分子需要具有特定的手性结构才能发挥其生物活性，该光催化去消旋化反应为合成这些手性药物提供了一种高效、环保的方法，有望降低药物研发成本，提高药物质量。
然而，尽管已经取得了重要的研究成果，但仍有一些问题值得进一步深入研究。例如，虽然目前的反应体系对多种底物具有较好的兼容性，但对于某些特殊结构的底物，反应的效率和选择性可能还需要进一步提高。此外，反应机理中的一些细节问题，如氢原子转移的精确路径和能量变化等，还需要更深入的研究和探索。未来的研究可以进一步优化催化剂的结构和性能，拓展底物范围，提高反应的效率和选择性，同时加强与其他有机合成方法的结合，为有机合成化学的发展做出更大的贡献。
总之，该研究成果为光化学在有机合成中的应用开辟了新的道路，有望在未来的研究和实际应用中取得更大的突破，为手性化合物的合成提供更加强有力的工具。
四、文献信息
文献标题：Photochemical Deracemization of 4,7-Diaza-1-isoindolinones by Unidirectional Hydrogen Atom Shuttling
作者：Philip Freund, Mike Pauls, Daria Babushkina, Thomas Pickl, Christoph Bannwarth, Thorsten Bach
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.4c16053
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.4c16053
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