摘要:
有机金属抗癌复合物[(η^6-p-石榴烯)Ru(en)Cl]PF6 (1, en = 乙二胺)能够迅速与硫醇反应,形成稳定的亚硫酸盐/亚硫酸酯加合物,这可能对其生物活性具有重要作用。蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTP1B)是一种治疗靶点,含有一个催化性半胱氨酸硫醇,参与胰岛素信号传导和蛋白酪氨酸激酶活性平衡的调节。在氧化过程中,催化性Cys215可以形成一种不寻常的亚硫酰胺中间体,随后可以通过谷胱甘肽还原。在这里,我们研究了1与2-巯基苯乙酰胺(2)之间的反应,2被视为PTP1B活性位点的典型模型。我们通过晶体学对化合物2及其氧化的亚硫酰胺衍生物2-苯基-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮(4)进行了表征,发现其在结构上与氧化的PTP1B中的亚硫酰胺非常相似。在pH 7.4和5.3条件下,1与2反应,分别生成单铑硫醇化合物[(η^6-石榴烯)Ru(en)(S-RS)]+ (7+, R = (C6H4)CONH(C6H5))和三硫桥联硫醇化合物[((η^6-石榴烯)Ru)2(μ-S-RS)3]+ (8+)。在复合物7中,Ru与S原子的配位使得en-NH与羰基氧之间形成强氢键(2.02 Å)。为了评估铑配位对PTP1B的氧化还原调控的可能影响,随后研究了这些硫醇化合物与H2O2和/或谷胱甘肽的反应,结果表明,配位于Ru显著延缓了H2O2对化合物2中硫醇的氧化(失活)以及谷胱甘肽对亚硫酰胺的后续还原(再活化),这暗示了复合物1对PTP1B的抑制(IC50为19 μM)可能归因于其与催化性半胱氨酸的配位。