这是特拉华州六月的一个夏日傍晚，当斯劳特海滩 （Slaughter Beach） 的海滩游客慢慢空无一人时，不同的人群取代了他们的位置。现在是马蹄蟹交配季节，成千上万的这种史前生物正在美国东部海岸线的海滩上出现。
资料来源：© William Dummitt/Getty Images
这种出现也标志着到了马蹄蟹收获的开放季节。每年，估计需要收集 100 万只这样的螃蟹来获取它们的血液，这些螃蟹具有独特的特性，可能在某个时候挽救了您的生命。但是，是什么让这些生物的血液如此特别呢？
它们真的是螃蟹吗？
尽管它们的名字叫马蹄蟹，但它们根本不是螃蟹。它们属于一个单独的节肢动物组，称为螯合类动物，与蜘蛛的关系更密切。它们是现存最古老的物种之一，在地球上生活了大约 4.5 亿年，在五次大灭绝中幸存下来，但基本保持不变。事实上，他们已经很老了，他们的血液不像我们一样以铁为基础，而是以铜为基础，使其呈亮蓝色。
正是这种血液刺激了马蹄蟹渔业的诞生。自 1970 年代以来，制药业一直依赖马蹄蟹血液来确保疫苗和其他注射剂不含病原体，这要归功于它们独特的免疫反应。
为什么马蹄蟹血如此特别？
虽然我们有一个由血管组成的整洁的封闭循环系统，但马蹄蟹有一个开放的循环系统;他们的血液在体腔内自由晃动。虽然这使这些底层居民能够承受海底的高压，但使它们容易受到可以迅速传播的感染。
为了解决这个问题，马蹄蟹的变形细胞（它们的白细胞版本）充满了凝血原颗粒。当变形细胞遇到在细菌细胞膜中发现的内毒素时，它会释放这些颗粒，触发酶促级联反应，导致在入侵的内毒素周围形成凝胶。这种凝块使罪犯无法动弹，使病原体无害。
资料来源：© 2020 Tinker-Kulberg、Dellinger、Brady、Robertson、Levy、Abood、LaDuca、Kepley 和 Dellinger
马蹄蟹变形细胞中出现的酶促级联反应可以用作检查药物是否受到细菌污染的一种简单快捷的方法
科学家们使用这种凝血机制来方便地目视确认样品中的内毒素。因此，鲎试剂细胞裂解物 （LAL） 诞生了（或从亚洲三棘物种中收获的快速变形细胞裂解物 （TAL） 测试）。在这项测试之前，科学家们会给大量兔子注射要测试的药物，然后等待看它们是否发生感染。LAL 测试被认为是一种浪费较少且无残忍的过程。然而，这并不是故事的全部。
马蹄蟹的血是如何采集的？
马蹄蟹被捕获，在实验室放血，然后放归野外。但是，虽然我们不能快乐和健康地献血，但大约 15-30% 的马蹄蟹会死亡。这是因为他们大约 30% 的血液量被收获（人类平均献血约为 10%）。研究表明，这种出血会降低交配活动，降低免疫功能并增加对捕食的脆弱性。
资料来源：© Velvetfish/Getty Images
此外，许多地区的采伐做法监管不力。NPR 的一项调查发现，在美国，流血公司雇用的渔民对马蹄蟹的处理很糟糕，在某些情况下甚至违反了捕捞法。在国际上，马蹄蟹也是走私者的热门目标，因为它们的血液价格高昂，每升约为 16,000 美元（11,770 英镑）。
这些影响表明，由于过度捕捞、气候变化和栖息地丧失的共同作用，该行业导致全球马蹄蟹种群持续下降。在它们曾经的据点特拉华湾，数量下降了三分之二，而在中国，该地区自己的马蹄蟹种类（三刺马蹄蟹）在某些地区下降了 90%，这一趋势反映在整个亚洲。
随着对 Covid-19 疫苗 LAL 检测的需求迅速激增，这些趋势被认为变得更糟。迄今为止，三脊马蹄蟹被列为濒危物种，而美洲物种被列为易危物种。
野外采集的替代方案有哪些？
Covid-19 的激增促使一些团体考虑水产养殖。Kepley BioSystems 的 Anthony Dellinger 小组发现，水产养殖的马蹄蟹可以以其体积的 10% 放血，每年多达 24 次，存活率为 100%。根据他们 2020 年的研究，大约 60,000 只螃蟹可能会超过目前的生物医学需求。
那么，为什么没有更多的公司采用这种方法呢？马蹄蟹的养殖成本很高，需要 10 年才能成熟。此外，圈养的营养需求难以满足，导致圈养后 3-4 个月内的死亡率。Dellinger 将他的团队的成功部分归因于他们对适当营养的关注。
马蹄蟹血有替代品吗？
另一种选择是自己合成重建检测。这正是 1990 年代后期发生的事情，当时新加坡大学的生物学家开发了重组因子 C （rFC），该重组因子以 LAL 凝血级联反应的起点凝血因子 C 为模型。研究发现，rFC 检测与鲎试剂相当，在某些情况下甚至比鲎试剂更有效。
合成替代品的支持者还强调，rFC 不仅可以消除制药行业对日益减少的资源的依赖，而且生产过程意味着 rFC 可以在全球范围内一致地生产，与野生收获的 LAL 相比，批次之间的差异更小。rFC 测试的运行成本更低，耗时减半，产生的浪费更少。
另一种不太常见的替代方案是重组级联试剂 （rCR），这里的区别在于该试剂不仅含有因子 C，还含有因子 B 和来自马蹄蟹血液的促凝酶。
ToxiSense 是另一种正在开发的替代方案。最近从宾夕法尼亚大学毕业的 Aaravind Krishnan 分拆了一家公司，开发一种用于内毒素检测的植物性替代品。他在 14 岁时开始了他的工作，当时他了解了马蹄蟹的收获，并正在研究植物拟南芥，这种植物可以通过基因工程改造通过发光来响应内毒素。新的替代方案也将很划算，每次测试只需 1 美元。
这些替代方案在哪里被采用？
虽然欧洲、中国和日本都采用了重组试剂，但美国一直在拖延，表示没有足够的证据证明它们是传统鲎试剂的可行替代品。尽管如此，礼来在忍受了漫长的额外程序以获得 FDA 批准后，自 2016 年以来一直在使用 rFC。它目前使用 rFC 进行了 80% 的测试，最值得注意的是使用合成替代品生产了所有 Covid-19 疫苗。
幸运的是，在 2024 年 11 月，美国药典终于发布了关于使用重组试剂进行内毒素检测的指南。此举有望刺激其他制药公司效仿礼来。然而，考虑到所涉及的成本和再培训，目前可能只有大型制药公司才可行。最近开发的 rCR 检测也很有希望，但由于历史较短且支持其使用的研究较少，因此它在该领域的发展势头仍在增强。
【免责声明】发布内容来源于互联网、业内人士投稿以及微信公众号等公开资源，我们对文中观点持中立态度，文中观点不代表本平台的立场。所有文章仅供读者参考和交流使用。转载的文章版权归原作者所有，如有侵权行为，请及时与我们联系以便删除。
