当化学家设计新的化学反应时，一条有用的信息涉及反应的过渡态 -- 反应必须从不归点进行。这些信息使化学家能够尝试产生合适的条件，以允许发生所需的反应。然而，目前预测化学反应过渡态和路径的方法很复杂，需要大量的计算能力。
麻省理工学院的研究人员现在已经开发了一种机器学习模型，可以在不到一秒的时间内做出这些预测，而且准确性很高。他们的模型可以使化学家更容易设计化学反应，从而产生各种有用的化合物，例如药物或燃料。“我们希望最终能够设计出利用丰富自然资源并将其转化为我们需要的分子的流程，例如材料和治疗药物。计算化学对于弄清楚如何设计更可持续的过程以将我们从反应物转化为产物非常重要，“化学工程教授 Heather Kulik 说。
过渡态 （TS） 是理解化学反应的动力学和机理的核心。准确的 TS 结构揭示了势能表面 （PES） 上精确的基本反应步骤，从而能够为复杂的化学反应构建大型反应网络，以及新催化剂的设计。然而，由于它们在反应途径中与反应物和产物 （RP） 相比具有更高的自由能，并且受动态过程的影响，因此 TS 是瞬态结构，通常生活在飞秒的时间尺度上，这使得它们无法通过实验进行分离和表征。很少有研究在实验中成功解开难以捉摸的 TS 特性或其结构。
因而，研究人员希望可以使用基于量子化学的技术计算过渡态的结构。
在这项工作中，研究人员开发了 React-OT，这是一种以完全确定性的方式生成基本反应 TS 的最佳传输方法。与 早期的OA-ReactDiff 相比，React-OT 无需训练额外的排名模型，并将降噪模型的推理评估次数从 40000 次减少到 50 次，实现了近 1000 倍的加速。使用 React-OT ，可以在 0.4 秒内确定性地生成高精度的 TS 结构。此外，React-OT 在结构相似性和屏障高度估计方面都比 OA-ReactDiff 高 30%。
图 1：生成 TS 的扩散模型和最佳传输框架概述
从本质上讲，React-OT 的主要好处是三重的。首先，它将采样过程模拟为常微分方程，而不是扩散模型中的随机微分方程。因此，使用 React-OT 生成的 TS 是确定性的，这与给定成对 RP 构象只有一个唯一的 TS 结构的事实一致。其次，利用相对合理的初始猜测并将采样路径推向更接近最佳传输，React-OT 以更低的成本生成精度更高的 TS 结构。第三，通过完全确定性推理，React-OT 只需运行一次即可生成最终的 TS 结构，大大简化了其在实际计算工作流程中的应用。这些优势使 React-OT 成为值得信赖且成本极低的模型，在高吞吐量计算中充分开始取代实际的 DFT 计算。
为了创建 React-OT，研究人员在他们用于训练旧模型的同一数据集上对其进行了训练。这些数据包含反应物、产物和过渡态的结构，使用量子化学方法计算，用于 9,000 种不同的化学反应，主要涉及有机或无机小分子。训练后，该模型在该组的其他反应上表现良好，这些反应一直被排除在训练数据之外。它在未接受过训练的其他类型的反应中也表现良好，并且可以做出准确的预测，涉及与较大反应物的反应，这些反应物通常具有不直接参与反应的侧链。
图2：使用 RGD1-xTB 数据进行预训练的 React-OT
“这很重要，因为在很多聚合反应中，你都有一个大大分子，但反应只发生在一个部分。拥有一个可以推广到不同系统规模的模型意味着它可以处理各种各样的化学反应，“Kulik 说。研究人员现在正在努力训练该模型，以便它可以预测包括其他元素（包括硫、磷、氯、硅和锂）的分子之间反应的过渡态。“每当你有反应物和产物时，你可以将它们放入模型中，它会生成过渡态，从中你可以估计预期反应的能垒，并查看它发生的可能性，”Duan 说。
尽管 React-OT 以完全确定的方式生成 TS 结构，但重要的是要注意，当反应物和产物构象都固定时，这是理想的行为。对于具有不同反应物和产物构象的相同反应，React-OT 能够生成与输入反应构象相对应的 TS 结构。React-OT 能够生成准确的 TS 和区分反应构象，可以有效地用于从头开始探索反应网络。例如，在将 React-OT 与 Yet Another Reaction 程序集成时（一个反应网络探索包，包含基于图形的反应计数规则和全面的反应构象采样算法）我们可以探索经过充分研究的 γ-酮氢过氧化物系统，这是最近研究中的常见基准，将 React-OT 生成的两步反应网络与以前发表的网络进行比较，证明高度相似并成功捕获所有关键反应。
由于缺乏带电物质和金属的大型反应数据集，React-OT 的演示仅限于具有 CNOH 元素的中性有机化学空间的范围。未来，可生成更多的化学反应数据并在更多样化的化学领域上训练 React-OT ，使其能够在更真实的化学系统中应用，例如涉及过渡金属催化剂的化学系统，相信React-OT将大有可为。
该研究由美国陆军研究办公室、美国国防部基础研究办公室、美国空军科学研究办公室、美国国家科学基金会和美国海军研究办公室资助。
参考资料：
[1] Chenru Duan, Guan-Horng Liu, Yuanqi Du, Tianrong Chen, Qiyuan Zhao, Haojun Jia, Carla P. Gomes, Evangelos A. Theodorou, Heather J. Kulik. Optimal transport for generating transition states in chemical reactions. Nature Machine Intelligence, 2025; 7 (4): 615 DOI: 10.1038/s42256-025-01010-0
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