近日，美国加州理工学院Brian M. Stoltz课题组报道了一种铱催化丙二酸酯与三取代烯丙基亲电底物的不对称烯丙基烷基化反应，成功实现了一系列具有全碳四元立体中心分子的构建。该策略具有反应条件温和、收率高、对映选择性高等特点。此外，通过后期的衍生化实验，进一步证明了反应的实用性。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.2c02960）。
无环全碳四元中心的对映选择性构建是有机合成化学中一个具有挑战性的课题。由于具有出色的支链区域选择性，Ir催化不对称烯丙基烷基化反应已成为构建无环立体中心的有效方法。虽然已报道了相关对映选择性构建三级立体中心的例子，但对于全碳四元立体中心的构建，仍有待进一步的探索。2021年，Carreira课题组报道了Ir催化硅基乙烯酮缩醛亲核试剂与三级烯丙醇亲电试剂的反应，并合成了对映体富集的四元化合物（Figure 1A）。2018年，BrianM. Stoltz课题组开发了一种通过Ir催化构建全碳四元中心的例子（Figure 1B）。
受此启发，美国加州理工学院Brian M. Stoltz课题组报道了一种铱催化丙二酸酯与1,1',2-三取代烯丙基亲电子试剂的不对称烯丙基烷基化反应，并成功实现了一系列具有全碳四元立体中心分子的构建（Figure 1C）。
首先，作者以1a与2a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，以[Ir(COD)Cl]2为催化剂，(Sa)-L1为配体，NaHMDS为碱，ZnI2为Lewis酸，同时加入TBD，可在THF溶剂中于21 ℃下反应，从而获得83%收率的产物3a，ee为97%。
在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 1）。首先，作者对丙二酸酯亲核底物的适用性进行了研究（Scheme 1A）。当以丙二酸二甲酯为底物时，可获得97% ee的产物3b，但收率降低至69%。当使用含有i-Pr或t-Bu取代的丙二酸酯为底物时，可获得90% ee的产物3c与3d，收率为54-56%。然而，对于三取代的丙二酸酯4a以及其他稳定的碳亲核试剂（4b和4c），在上述条件下，均未能顺利进行反应。
其次，作者对芳基亲电底物的适用性进行了研究（Scheme 1B）。2-萘基取代的亲电底物，可获得97% ee与79%收率的产物5。芳基对位含有强吸电子基（-CF3和-NO2）的亲电底物，可获得高收率与高对映选择性的产物6a和6b。芳基对位含有供电子基的亲电底物，可获得中等至高收率和优秀对映选择性的产物8a和8d。芳基间位含有氯与甲基取代的亲电底物，也是合适的底物，如9a和9b。含有色满酮和吲哚衍生的杂环取代的亲电底物也与体系相容（如11a和11b），但含有3-吡啶基取代的亲电底物的对映选择性较差（11c）。对于更为复杂的分子，也同样适用于该体系，如10。然而，对于芳基邻位含有氯取代的亲电底物（12）以及含有乙基取代的亲电底物（13），反应结果均较差。
紧接着，一系列更具挑战性的烷基取代亲电底物（2t-2v），也均可顺利反应，获得相应的产物14a-14c，收率高达63%（Scheme 2）。同时， Stoltz课题组前期报道了2-甲基丙二腈与碳酸苯乙酯反应形成不可分离混合产物15，收率为65%，ee为84%。Carreira课题组则报道了环丙基取代的三级烯丙醇亲电底物与硅基乙烯酮缩醛反应，获得94% ee的丙二烯化合物16。
随后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 3）。研究表明，3a经皂化-脱羧串联过程后，可获得35%收率的β-四元酸化合物18。3a经Lemieux−Johnson氧化，可获得66%收率的α-四元醛化合物19。3a经甲基化反应，可获得43%收率且具有双四元中心的化合物20。3a经氢化铝锂还原后，可获得67%收率的1,3-二醇化合物21。
同时，作者利用该反应进行了天然产物的合成。8b经皂化-脱羧后，可获得65%收率的β-四元酸化合物22a（Scheme 4）。22a经Fischer酯化后，可获得69%收率的乙酯化合物22b。最后，作者利用对映体富集的22b实现天然产物sporochnols A-C的形式不对称合成。
总结：
美国加州理工学院Brian M. Stoltz课题组报道了一种铱催化不对称烯丙基烷基化反应，并成功合成了一系列对映体富集的无环β-四元羰基化合物。该策略具有反应条件温和、底物范围广泛、官能团兼容性高、对映选择性高等特点。此外，通过后期的衍生化实验，进一步证明了反应的实用性。
论文信息：
Ir-Catalyzed Asymmetric Allylic Alkylation of Dialkyl Malonates Enabling the Construction of Enantioenriched All-Carbon Quaternary Centers
Farbod A. Moghadam,§ Elliot F. Hicks,§ Zachary P. Sercel, Alexander Q. Cusumano, Michael D. Bartberger, and Brian M. Stoltz*
J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c02960
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