二芳醚结构在天然产物、药物分子以及高分子材料中具有重要地位，其高效合成对药物和材料科学均十分关键。而在未保护羟基存在的情况下实现 C(sp2)–O键的化学选择性构建依旧是一项巨大的挑战，原因在于酚类化合物固有的氧化敏感性，以及酚类与脂肪醇之间显著的酸性差异。传统的 Ullmann 反应（铜催化）和钯催化偶联是主要的合成手段，但由于金属–氧强相互作用，常需高温，限制了效率与底物适用性。近年来，光催化与电化学方法的发展，使镍在单电子转移过程中的多价态特性得以利用，从而在较温和条件下实现还原消除。然而，酚类底物因亲核性不足或酚盐易被氧化分解，相关反应仍具挑战。镍络合物在反应中的复杂行为、配体调控效应及假卤素配合物的特殊性质，也进一步增加了难度。
近日，武汉大学易红、雷爱文、张恒团队设计提出了一种电化学激活的镍催化体系，利用醋酸根离子（OAc-）调控镍的氧化还原循环，促进氧化加成、加速配体交换并抑制酚类底物的副反应，从而有效提升还原消除效率与反应选择性。机理研究表明，OAc-可能与酚羟基及NiII中心形成六元环中间体，稳定并加速反应过程。进一步，通过改变碱（NaOAc与DMAP的切换），可在芳基卤化物与酚类或醇类底物之间实现可编程的化学选择性调控。
作者首先以4-溴苯甲腈基和4-(2-羟基乙基)苯酚为起始原料，发现在没有添加NaOAc的条件下二芳基醚产物仅以19%的分离收率获得，同时芳基烷基醚的分离收率达到30%。这一结果表明在该体系中醇羟基发生偶联的竞争性更为显著，且产物选择性偏低。在加入25 mol%的NaOAc后，反应性能得到了显著提升。产物二芳基醚在该条件下以80%的收率顺利获得，且反应的化学选择性优异，仅检测到痕量的芳基烷基醚产物。当DMAP的作为添加剂时，芳基烷基醚的收率能达到69%，产物选择性为12:1。
图1. 反应条件筛选
在得到最优的反应条件后，作者对此转化的底物兼容性进行了考察（图2）。发现一系列酚类化合物和芳基卤化物/β-溴代苯乙烯都是合适的底物，能够以中等到优秀的产率得到相应的二芳醚产物。此外，该方法还适用于含有脂肪醇基团的酚类化合物的芳基化反应。为了进一步验证该电化学醚化策略在化学选择性控制方面的突出优势，作者选取了几种结构中同时含有酚羟基和脂肪醇羟基的多官能底物，开展了针对性的选择性C–O偶联实验（图2）。与传统方法相比该电化学体系对多官能底物具有良好的位点选择性调控能力，充分展示了通过调节添加剂种类实现选择性转化的可操作性与灵活性，进一步凸显了该策略在精确构建复杂分子中的应用潜力。
图2. 选择性酚/醇类的芳基化
为了更好地理解OAc-在镍催化电化学 C–O 偶联中的作用，作者采用了首先采用了方波伏安法（SWV）对反应体系进行了研究。SWV通过测量正反脉冲电流的差值来增强催化电流信号，可以更精确地评估镍氧化态的变化。如图3所示，相较于循环伏安曲线。方波伏安法扫描出的曲线显示出更清晰的镍价态变化信号。利用这一特性，作者进一步探讨了NaOAc在催化体系中的作用。证实了OAc-可作为类卤素配体，改变了镍的配位环境。此外，利用SWV还能够有效区别出单配位和双配位镍络合物。在4-溴苯甲腈滴定实验中，作者发现随着4-溴苯甲腈浓度的增加，–1.42 V的电流响应显著增强，而–1.17 V的峰电流保持不变。这一结果强有力地证明了与OAc-配位的镍物种在芳基卤化物的氧化加成中表现出更高的催化活性。
图3. 方波伏安实验探究醋酸钠对镍催化剂的电化学行为影响
作者还利用原位电化学质谱首次捕捉到了低价镍与芳基溴化物经氧化加成生成的中间体（图4）。在0–0.3 min的初始阶段（未施加电解电压），检测到m/z = 273.0164的[NiIIbpy(OAc)]+信号，该信号由催化物种B失去OAc-获得。随后在施加持续电压0.3 min后，检测到m/z = 316.0374的[ArNiIIbpy]+物种，其来源于芳基溴化物的氧化加成。离子流色谱显示，[Ar–NiIIbpy]+物种随着电压的施加显著积累，表明其生成是电解驱动的。
图4. 镍催化物种的在线质谱研究
接着，作者对合成的NiII complex [L'(Ar)NiII–Br]配合物进行了方波伏安测试（图5）。发现加入NaOAc后，[L'(Ar)NiII–OAr']的氧化电流显著增强。继续添加 NaOAc 时，氧化电位进一步移动至 0.67 V，并在 0.2 V 出现了一个新的峰，这可能表明 NiIII发生还原消除后累积的 NiI 物种被氧化。这些结果表明，NaOAc 加速了 [L'(Ar)NiII–Br] 向 [L'(Ar)NiII–OAr'] 的转化，并促进其进一步氧化为 [L'(Ar)NiIII(X)–OAr']。另一方面，NaOAc 可能通过配位效应降低NiII/NiIII转变的氧化电位。NaOAc 的这种双重功能可能减轻了酚类底物的氧化降解，从而合理解释了该体系对多种酚类底物的广泛兼容性。
图5. NiII complex的方波伏安实验
最后，作者进行了 DFT 计算（图6）。起始底物与 LNi0结合形成中间体 Int 1，该中间体随后经构象转变生成过渡态 TS 1。在氧化加成后，高效生成中间体 E，其 ΔG 为 –37.5 kcal/mol。中间体 E 随后与 OAc- 发生配体交换，形成中间体 F，其自由能仅为 3.0 kcal/mol。接着，在醋酸根的辅助下，醋酸根、酚羟基和镍中心之间形成稳定的六元环过渡态 TS 2，其活化自由能仅为 9.5 kcal/mol。该相互作用促进了通过 TS 2 的去质子化过程，从而得到中间体 G。相比之下，醋酸根、醇羟基和镍中心之间形成的六元环过渡态 TS 2' 稳定性较差，其活化能更高（13.1 kcal/mol），且后续去质子化的能垒也相对更高。因此，与醋酸根的相互作用有效降低了整个反应路径的活化能，从而通过优先促进芳基卤化物与酚类的偶联来提升反应选择性。在形成中间体 G 之后，低价镍物种通过电化学氧化转化为高价镍中间体 H。最后，高价 NiIII物种经由过渡态 TS 3 发生还原消除，生成二芳醚产物 3，同时释放相应的 NiI物种。
图6. DFT计算推测的可能反应路径
综上所述，作者成功开发了一种基于配对电解策略的电化学镍催化平台，实现了芳基卤化物与酚类或脂肪醇之间可切换且选择性的 C(sp2)–O 偶联，显著提升了产物的特异性。结合方波伏安法（SWV）与密度泛函理论（DFT）的机理研究表明，OAc- 有助于形成稳定的六元环中间体，从而促进配体交换与还原消除的高效发生。值得注意的是，通过碱调控的选择性还可实现脂肪醇的选择性芳基化，从而建立起一个能够顺序实现酚类与醇类交叉偶联的平台。这些进展拓展了镍催化与电化学合成的研究边界，为选择性 C–O 键构建提供了一种强有力的工具。
这一成果近期发表在Journal of American Chemistry Society 上，文章的第一作者是武汉大学博士研究生朱书祥，易红研究员、雷爱文教授、张恒副教授为论文通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、武汉大学等的支持。
论文信息：
Unveiling the Switchable Chemoselectivity Mechanism in Electrochemical Nickel-Catalyzed C(sp2)–O Coupling of Phenols and Aliphatic Alcohols
Shuxiang Zhu, Zhipeng Guan, Yanlong Liu, Heng Zhang*, Aiwen Lei*, and Hong Yi*
J. Am. Chem. Soc. 2025. DOI: 10.1021/jacs.5c07188
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