近日，美国埃默里大学Huw M. L. Davies团队开发了一种通过两步串联卡宾反应，成功合成了2-取代双环[1.1.1]戊烷（BCPs）羧酸酯。首先，在二铑催化剂作用下发生分子内环丙烷化反应，生成双环[1.1.0]丁烷（BCBs）。其次，光诱导生成的三重态卡宾对双环[1.1.0]丁烷中高张力的C-C键进行双自由基加成反应。利用上述的策略，可以良好至中等收率制备了多种新型2-取代双环[1.1.1]戊烷衍生物。此外，作者还开发了一种一锅两步的串联策略，以两类不同的重氮化合物为起始原料，高效制备双环[1.1.1]戊烷。计算结果表明，反应涉及三重态卡宾中间体加成至双环[1.1.0]丁烷中C-C键的过程。同时，芳基取代基对稳定双自由基中间体至关重要，这是实现双环[1.1.1]戊烷高效合成的关键因素。
相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.5c09039）。
近年来，双环[1.1.1]戊烷（BCPs）因其可作为苯环的生物电子等排体，已成为备受追捧的骨架（Scheme 1）。同时，增加C(sp³)单元通常能改善这些靶标分子的药理学特性。因此，开发简便制备BCPs砌块的方法，备受关注。前期，化学家们已开发多种制备1,3-二取代BCPs的方法，但对于1,2-二取代或1,2,3-三取代BCPs的制备（其可作为邻位或间位取代苯环的生物电子等排体），却较少有相关的研究报道。目前，对于制备1,2,3-三取代BCPs的方法，常存在反应步骤过长、底物范围较窄等弊端。
（Scheme 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
近年化学家们已开发出多种双环[1.1.0]丁烷（BCBs，1）的C−C官能团化方法，构建了多种扩环双环骨架。其中，将BCBs转化为BCPs的策略，备受关注（Scheme 2A）。同时，当使用金属卡宾中间体与单取代BCBs反应时，该反应会断裂，生成共轭二烯产物（Scheme 2B）。然而，上述的策略均需预先制备BCBs（其稳定性较差，制备过程较为困难）。近日，美国埃默里大学Huw M. L. Davies团队开发了一种通过两步串联卡宾反应直接构建BCPs的方法，涉及铑催化环丙烷化以及三重态卡宾对上述生成的BCBs进行C−C官团能化的过程（Scheme 2C）。
（Scheme2，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以重氮乙酸乙酯衍生物（13）与3-苯基双环[1.1.0]丁烷-1-甲酸甲酯（14）作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以Ir(ppy)₃作为光催化剂，440 nm 蓝色LED作为光源，CH₂Cl₂作为溶剂，在22 ℃下反应，可以50%的收率得到BCP产物15。
（Table 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在获得上述最佳反应条件后，作者对底物的范围进行了扩展（Table 2）。首先，通过不同的优化条件，一系列不同取代的重氮乙酸酯，均可与3-苯基双环[1.1.0]丁烷-1-甲酸甲酯（14）顺利进行反应，获得相应的产物16-24，收率为24-77%。其次，含有萘基与不同电性取代芳基的BCBs，均可与重氮乙酸乙酯衍生物反应，获得相应的产物25-30，收率为39-77%。然而，三重态卡宾对芳基双环丁烷的扩环反应存在明显的结构局限性。当使用异丙基重氮乙酸酯等三级烷基重氮乙酸酯时，反应产率极低。而使用重氮酮或重氮乙酰乙酸酯时，则完全无产物生成。此外，缺乏吸电子基团的卡宾前体也无法得到扩环产物。
（Table2，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为评估芳基取代基在这些扩环反应中的重要性，作者合成了单取代BCB（31），并使其在相同反应条件下进行反应（Scheme 3）。有趣的是，该反应的主要产物是环丙烷衍生物33，其可能源自二烯中间体32（由BCB分子中两个环同时断裂生成），而剩余质量平衡部分则回收得到未反应的BCB（31）。
（Scheme 3，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了进一步提高反应的实用性，作者以两类不同的重氮化合物为起始原料，通过一锅两步的串联策略，高效制备一系列双环[1.1.1]戊烷产物15、16、18、20、22-24、34和35，收率为13-69%（Table 3）。
（Table 3，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为深入理解上述实验结果以及C-C活化反应机理，作者进行了相关的采用密度泛函理论（DFT）计算研究（Figure 1）。首先，在光催化剂的能量转移路径作用下，重氮化合物13被激发至其三重态³13。随后，释放氮气，生成高反应活性的三重态卡宾配合物³I。配合物³I对双环丁烷14的加成反应（优先发生在C-C键的酯基侧），形成三重态双自由基中间体³II。中间体³II通过系间窜跃转变为单线态双自由基中间体¹II。值得注意的是，自由基重组是成功生成BCP（15）的关键步骤。
（Figure 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结
美国埃默里大学Huw M. L. Davies团队报道了一种通过光敏卡宾加成至双环[1.1.0]丁烷中的策略，实现了2-取代双环[1.1.1]戊烷的简便合成。该策略适用于多种重氮卡宾前体，可构建具有药物开发潜力的新型BCPs骨架。研究表明，将卡宾反应活性从单线态切换至三重态，开辟新的反应途径，有望推动光敏卡宾化学领域的发展。此外，实验验证了一锅法串联反应的可行性，即通过铑催化实现双环[1.1.0]丁烷的环化，继而经光催化生成目标产物。最后，理论计算证实三重态卡宾是该反应的关键活性中间体。
论文信息：
Direct Synthesis of Bicyclo[1.1.1]pentanes by Sequential C=C, C-C Functionalization Reactions
Joshua K. Sailer, Duc Ly, Djamaladdin G. Musaev, Huw M. L. Davies
J. Am. Chem. Soc. https://doi.org/10.1021/jacs.5c09039
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