背景介绍
表面增强拉曼散射（Surface-enhanced Raman spectroscopy, SERS）技术已成为纳米技术与生物医学交叉领域的重要分析工具。利用金属纳米结构的等离激元特性，SERS技术展现出极高的灵敏度。自1974年在银基底上首次发现SERS效应以来，SERS技术不断发展，逐步拓展至生物分子检测、疾病诊断、细胞成像和治疗监测等多个领域（图1）。
过去十年，随着纳米材料制备、传感平台制造和人工智能（Artificial intelligence, AI）辅助光谱分析等方面的飞速进展，SERS在生物医学领域的应用迅速扩大。本综述聚焦SERS在生物医学应用中的最新进展，涵盖高性能增强基底的设计、可穿戴和微流控平台等诊断设备，以及AI算法辅助的光谱解析与定量分析。SERS正在逐步实现从基础研究向临床转化，为核酸、蛋白、代谢物和细胞外囊泡的精准检测，以及组织成像和体内深部探测提供强大支撑。
图1. 表面增强拉曼光谱技术在生物医学领域的应用
文章亮点
一、SERS基底
（一）SERS液相胶体基底：
胶体金/银纳米颗粒因易于合成、可重复性强且具有优异的等离激元效应，成为最常用的SERS基底（图2）。然而，如何使目标分子准确吸附在信号增强最显著的“热点”区域仍是一大难题。为提高分析物在纳米颗粒表面的吸附效率，可通过调控颗粒的表面化学实现直接或间接吸附。常见策略包括替换强吸附配体以拓宽检测范围，或采用柠檬酸盐等弱吸附配体增强通用性。间接吸附则通过在纳米颗粒表面引入功能修饰层（如抗体、自组装单层或MOFs）利用多种分子间相互作用吸附目标分析物，从而提升检测的特异性与灵敏度。
图2. SERS液相胶体基底的检测应用
（二）SERS固态基底：
SERS固态基底的多样化设计显著提升了其在生物医学检测中的性能与适用性。3D等离激元水凝胶结合了金属纳米颗粒与水凝胶的生物相容性，可实现深达1000 µm的高分辨率生物成像，可用于肿瘤模型与药物扩散研究；金属有机框架（Metal–organic framework, MOFs）因其高比表面积与可调化学环境，能有效包覆等离激元纳米颗粒，提升信号稳定性并用于非极性分子的高效捕获；而半导体基底则通过电荷转移和电磁增强机制增强SERS效应，并结合光催化或纳米酶等功能，为超灵敏检测提供了新路径。
二、SERS纳米探针：
SERS纳米探针（SERS nanotags）由贵金属纳米颗粒、拉曼报告分子、保护层和修饰层组成，用于增强拉曼信号以实现生物分子的高灵敏度检测。贵金属纳米颗粒通过电磁场增强机制放大拉曼信号，而拉曼报告分子则提供独特的光谱指纹。保护层（如硫醇-PEG、二氧化硅）提升纳米探针的稳定性和生物相容性，修饰层则通过生物识别分子（如抗体、适配体）实现特异性结合。
缝隙增强拉曼探针（Gap-enhanced Raman nanotags, GERTs）通过金属核壳结构与内嵌于金属缝隙中的拉曼活性层，实现强等离激元耦合效应，具备高信号亮度和强光稳定性；正交拉曼探针则在“生物拉曼透明窗口”（ 1800-2800 cm⁻¹）中提供高信噪比信号，有效避开内源性干扰，适合多通道检测（图3）；近红外二区（Near-infrared II, NIR-II）SERS纳米具备更高的组织穿透能力，极具活体检测应用潜力。
3.正交拉曼纳米探针
三、新型SERS检测设备与技术：
光镊技术可通过聚焦激光束精确操控微米和纳米尺度物体，提升SERS测量的精度与稳定性。部分银包覆的二氧化硅微球作为可光学捕获的SERS移动探针，用于细胞膜的空间扫描检测；光学操控多个金属纳米颗粒形成瞬时“热点”，显著增强SERS信号；等离激元纳米孔系统将贵金属增强效应与传统纳米孔技术相结合，在纳米孔内部产生电磁热点，通过电场控制可实现单分子的高效捕获与分析（图4）。例如，金碗状纳米孔已成功用于DNA碱基的单分子SERS识别，兼具电信号与拉曼信号的同步读取。此外，基于SERS的可穿戴设备也日益成熟，具备非侵入性和便捷使用的独特优势。其中的可穿戴汗液传感器，能检测电解质、代谢物、激素等多种分子，为个性化健康管理和疾病早筛提供了强有力的技术支持。
图4. 等离激元纳米孔系统及其应用
四、SERS数据处理与信号分析：
借助机器学习技术，对于SERS频谱的数据解析能力显著提升。无监督算法（如PCA、UMAP）可揭示数据结构，监督算法（如SVM、PLS）则帮助目标识别，而通过SHAP（Shapley Additive Explanations）等算法识别影响模型预测的关键光谱特征等手段可提高机器学习模拟的可解释性。同时，SERS降噪方法从传统滤波拓展到深度学习，PEER（Peak Extraction and Retention）等自监督模型有效保留光谱特征并抑制背景干扰。在光谱解混方面，深度学习方法如自编码器、U-Net和Transformer相较于传统NNLS，具备更强的非线性建模能力，能准确分离混合信号并估算成分丰度。
尽管SERS灵敏度极高，但其信号局部增强特性导致定量分析面临重复性挑战。内标法通过引入稳定参考信号，校正探针批次与测试条件的差异，提升结果一致性；数字化SERS则通过二值化处理消除信号强度波动，实现超低浓度下的高重复性检测（图5）；此外，双模态传感策略（如电化学-SERS）结合电压操控和SERS增强效应，显著提升检测灵敏度和选择性，适用于如miRNA等微量分子的精准检测。
图5. SERS定量分析方法
五、SERS技术在生物医学中的应用：
SERS技术在生物分子检测中展现出强大能力，可用于包括核酸、蛋白质和代谢物在内的多类生物分子的检测、表征与定量。
在蛋白质检测层面，通过将蛋白质吸附在SERS活性基底上，可以获得其振动光谱，进而分析蛋白质的构象变化和功能状态，也可用于蛋白质生物标志物的液体活检，如将等离激元材料和内标嵌入测流层析试纸条中，可用于体液中蛋白质生物标志物的即时检测；采用多路无泵的微流控芯片，可以基于SERS信号实现跨多个样品的蛋白质生物标志物检测
在代谢物检测层面，SERS技术已应用于血清、尿液和细胞裂解液等多类生物体液样本中代谢物的检测。SERSome是一种基于SERS技术的新型代谢分析方法，其使用整个光谱集（可达数百张光谱）而不是少数光谱的平均值，来保存可能捕获的所有分子信息，增强识别生物标志物和分辨不同代谢状态的能力（图6）；在微滴-SERS平台上嵌入磁/等离激元复合纳米颗粒（Fe3O4@AgNPs），可以实现对单细胞分泌代谢物的无标记检测，纳米颗粒在微滴内自发聚集形成多尺度热点结构，显著增强了热点中代谢物的拉曼信号，可实现对于丙酮酸、乳酸和三磷酸腺苷的同时监测。
在组织深穿透检测层面，结合SERS和空间偏移检测技术形成的深穿透拉曼光谱技术，可以极大抑制浅表背景对深层信号的干扰，可实现数厘米深层组织中拉曼信号的检测。深穿透表面增强拉曼检测技术可在符合临床安全光照标准的前提下，实现高达14厘米的光学穿透深度，并基于此实现活体动物（恒河猴、新西兰兔和大鼠等）深部前哨淋巴结的无创示踪和三维定位。
图6. 基于SERSome的代谢水平检测与分析
总结/展望
表面增强拉曼散射（SERS）技术在生物医学领域展现出诸多前沿发展趋势和应用潜力。其无需标记的特性使其能够精准识别血液或组织活检中的复杂生物标志物（如核酸、蛋白质和代谢物），并借助人工智能或数字化SERS技术实现单分子水平的定量分析。此外，高生物相容性的SERS编码纳米探针在肿瘤活体成像和术中导航中的应用也日益受到关注。
尽管如此，SERS在医学中的推广仍面临挑战。一方面，SERS技术虽然在局部组织的信号采集方面表现出色，但仍以逐点检测为主，难以实现大范围快速成像，这一局限可通过与CT、MRI、PET等宽场成像手段协同解决。另一方面，作为常用探针的金纳米颗粒（Au NPs）易被肝脏和脾脏等网状内皮系统摄取，可能在体内长期滞留，在生物安全性方面存在隐患。虽然“可排泄”金纳米簇的研发已取得初步进展，但其长期临床安全性和有效性仍有待进一步系统验证。
相关论文发表在ACS Applied Materials & Interfaces上，上海交通大学林俐副教授为文章的第一作者， 南洋理工大学林歆怡教授和上海交通大学叶坚教授为通讯作者。
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