一、研究背景
1. Psymberin的合成背景
Psymberin（也称为Irciniastatin A）是从海绵Psammocinia和Ircinia ramosa中分离出的一种强效细胞毒性化合物，具有显著的抗肿瘤活性，对多种癌细胞系表现出强效抑制作用。其结构类似于Pederin，包含一个2,6-反式四氢吡喃核心和一个N,O-亚胺结构单元。由于其独特的结构和显著的生物活性，Psymberin成为合成化学家的研究热点。自De Brabander团队首次完成其全合成以来，已有多种合成方法被报道。然而，这些方法大多存在步骤繁琐、产率低等问题，因此开发更高效、简洁的合成路线具有重要意义。
2. 叶涛团队所作努力
2019年，北京大学深圳研究生院叶涛教授团队报道了psymberin的第一代合成方案（Org. Lett. 2019, 21, 3670）。该方案采用Michael加成/内酯还原策略合成了2,6-反式四氢吡喃片段，通过Diels−Alder反应和芳香化过程构建了多取代芳香环系统，再通过后期结构修饰完成了Psymberin的全合成工作。
图1 Psymberin的结构、生物活性及一代与二代合成策略（来源：Org. Lett.）
近日，该团队报道了psymberin的第二代合成，该研究采用钯催化Heck反应和烯烃的6-endo-酰氧基钯化反应构建异香豆素结构，通过创新的合成策略显著优化了Psymberin的合成路径。新的合成策略相较于第一代合成更为高效，总步骤明显缩短，总收率及反应条件都有了明显的改善。升级版的合成策略，将为这一高活性抗肿瘤天然产物的进一步开发与研究奠定重要基础。
图2. (图片来源于Org. Lett.)
二、研究内容
研究团队从De Brabander的高级中间体出发，通过逆合成分析，设计了一条新的合成路线。该路线的核心是通过Heck反应将一个空间位阻较大的芳基单元与末端烯烃偶联，随后通过Pd介导的环化反应构建异香豆素骨架。与第一代合成方法相比，新方法减少了7个步骤，显著提高了合成效率，并将总产率从5.9%提高到9.3%。
（一）合成策略亮点
第二代合成策略的亮点之一，在于突破了高位阻Heck反应，成功利用钯催化Heck反应将大位阻芳基单元与末端烯烃高效偶联。如图2所示，研究团队通过模型化合物7a和7b，探索并优化了其与高度官能团取代的高位阻芳基化合物8的Heck反应条件，结果表明，Buchwald配体Sphos对于该反应的成功实现具有重要作用。通过进一步的底物拓展及反应条件优化，最终以73%的收率得到了目标化合物12，成功实现了高位阻芳基片段与反式四氢吡喃片段的耦合。
第二个合成亮点，在于利用钯介导的烯烃6-endo-酰氧基钯化反应，精准构建异香豆素骨架。如图3所示，从Heck产物12出发，首先通过苯甲酸酯的水解得到化合物14，随后采用PdCl₂(CH₃CN)₂/苯醌催化体系，实现了异香豆素支架的高选择性环化，并通过酸清除剂（如碳酸钾）保护敏感基团，最终以60%产率获得环化产物15。最终通过保护剂的调整以及氢化反应得到目标的二氢异香豆素化合物18。
图3. 二氢异香豆素结构的构建（来源：Org. Lett.）
（二）条件优化
在Heck反应中，研究团队对催化剂、配体、碱等条件进行了系统筛选。实验结果表明，使用Pd2dba3·CHCl3作为催化剂，SPhos作为配体，DIPEA作为碱时，反应效果最佳。在优化条件下，模型反应的产率从最初的10%提高到58%。此外，通过调整反应温度和碱的种类，进一步提高了反应效率。最终，使用1,2,2,6,6-五甲基哌啶作为碱时，反应产率达到了73%。
图4. 钯催化Heck反应条件的探索与优化（来源：Org. Lett.）
在优化的反应条件下，作者对底物的普适性进行了探索。实验结果表明，无论是芳基单元还是烯烃底物，都表现出良好的适应性。例如，使用不同的芳基单元和烯烃底物时，反应都能以较高的产率得到目标产物。此外，该方法还成功应用于其他类似结构的合成，展示了良好的底物普适性。
最终，通过一系列的官能团转化，该团队高效地获得了已知的De Brabander高级中间体2，即完成了psymberin的形式全合成。
图5. Psymberin的形式全合成（来源：Org. Lett.）
三、合成研究
Psymberin及其类似物在抗肿瘤药物开发中具有重要应用前景。本研究开发的第二代合成方法不仅提高了合成效率，还为相关天然产物和药物分子的合成提供了新的思路和方法。此外，该方法的高效性和简洁性使其在大规模合成中具有潜在的应用价值。
四、结语
作者开发了一种更高效的Psymberin第二代合成方法。通过Heck反应和Pd介导的环化反应，实现了复杂分子结构的高效构建。与第一代方法相比，新方法减少了合成步骤，提高了产率，并展示了良好的底物普适性和官能团耐受性。这些改进不仅为Psymberin的合成提供了更简洁、高效的方法，还为相关天然产物和药物分子的合成提供了新的思路。
展望未来，基于该二代合成策略，化学家将可以进一步开展Psymberin类似物的合成与构效关系研究，推动其向抗肿瘤候选药物的转化，为海洋天然产物的研究与开发做出更多的贡献。
北京大学深圳研究生院的余杰、闫加磊和吴福松3位博士为该工作的共同第一作者，叶涛教授为该论文的通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金（22171014、21901013）、广东省基础与应用基础研究基金（2021A1515010344、2022A1515110592、2023A1515012715）、深圳市龙岗区科技创新局（RCTDPT-2019-008）等基金支持。
五、文献信息
文献标题：Second-Generation Synthesis of Psymberin
作者：Jie Yu, Jia-Lei Yan, Fusong Wu, Mingze Yang, Yian Guo, Tao Ye
发表期刊：Organic Letters
DOI：10.1021/acs.orglett.5c00396
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.5c00396
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