一、引言
在有机合成的广袤领域中，1,n - 二羰基结构犹如一颗璀璨的明珠，广泛镶嵌于众多天然产物和药物骨架之中。它不仅是许多生物活性分子的关键组成部分，更为重要的是，其作为一种多功能的结构单元，能够进一步转化为各式各样具有重要价值的化合物。例如，在药物研发领域，含有 1,n - 二羰基结构的分子常常展现出独特的药理活性，为新药的发现提供了丰富的源泉。
在众多类型的 1,n - 二羰基化合物中，1,3 - 和 1,5 - 二羰基化合物的合成相对较为容易，化学家们可以借助常规的烯醇化学反应手段，以较高的效率构建这些化合物。然而，1,4 - 二羰基化合物的合成却犹如一座难以攀登的高峰，极具挑战性。这主要归因于羰基固有的极性，使得传统的合成方法难以直接应用于 1,4 - 二羰基化合物的构建。
近期，莱比锡大学 Christoph Schneider 课题组巧妙利用硅基烯酮缩醛与亲电 1 - 氮杂烯丙基阳离子的反应，通过 α- 羰基碳极性反转策略，成功实现了 1,4-(氮杂) 二羰基化合物的高效催化合成。通过这种策略，羰基 α 位的正常亲核极性能够被巧妙地反转为亲电中心，从而可以利用常规的烯醇捕获该亲电中心，以最为直接的方式形成碳碳键，为 1,4 - 二羰基化合物的合成开辟新的途径。
二、实验内容
（一）反应条件筛选
γ-内酰胺是许多生物活性分子和药物中的关键结构单元，尤其是那些含有手性α-季碳的γ-内酰胺。传统的合成策略包括直接修饰γ-内酰胺，通常先制备外消旋γ-内酰胺，再通过自由基偶联或烯醇盐官能化实现立体选择性转化。然而，开发从惰性C(O)-H键与烯烃直接构建带手性α-季碳的γ-内酰胺的高效方法，仍然面临显著挑战。
（二）底物拓展
在确定了最佳催化剂之后，课题组开始对底物范围进行广泛而深入的探索。他们首先对不同烷基侧链底物 1 进行了尝试，实验结果令人振奋，这些底物均能够以高产率和优异的 ee 值顺利转化为目标产物 4a - g。这一成功极大地鼓舞了研究人员的信心，促使他们进一步探索更具挑战性的底物。
随后，他们将目光投向了各类带有官能团侧链的底物 4h - p。在这个过程中，虽然遇到了一些困难，如带有 F 取代侧链的底物 4n 的对映选择性有所降低，但研究人员通过不断优化反应条件，成功地克服了这些问题，使大多数带有官能团侧链的底物都能够以较高的产率和较好的对映选择性转化为目标产物。
接着，研究团队又对各类芳香侧链底物进行了研究。令人欣喜的是，这些芳香侧链底物在反应中均表现出了良好的活性和选择性，均以高产率和较好的对映选择性成功得到了目标产物。这一系列底物拓展实验的成功，充分展示了该催化体系的广泛适用性和强大的合成能力。
（三）非对映选择性反应
为了进一步深入研究反应的立体化学特性，研究人员使用带有取代基的烯醇醚来参与反应，旨在获得第二个手性中心。在实验过程中，他们发现了一个有趣的现象：Z 式的底物在反应中得到的是反式产物 4ab，而 E 式底物则得到顺式产物 4ab。这一结果明确表明反应遵循严格的立体保守途径，即原料烯酮缩醛的构型直接决定了第二个立体中心的构型。这一发现为化学家们提供了一种巧妙的方法，通过选择适当的底物构型，就能够立体选择性地获得两种产物的非对映体，进一步丰富了该反应在立体化学控制方面的应用潜力。
（四）克级反应与药物分子合成
为了验证该反应在实际应用中的可行性和实用性，研究人员进行了克级反应。他们以市售原料为起始物，成功合成了 1g 原料，并在 5mmol 规模的反应中，以高达 86% 的收率得到了 4g 产物。这一结果充分证明了该反应在大规模合成中的高效性和可靠性。
此外，研究人员还对回收的 IDPi 催化剂进行了重复利用实验。他们将回收的催化剂应用于 4c 的 4mmol 规模合成中，令人惊喜的是，收率及对映选择性均没有出现明显下降。这一发现不仅体现了该催化剂的稳定性和可重复使用性，同时也为降低反应成本、实现绿色化学合成提供了有力支持。
更值得一提的是，研究人员利用该方法成功合成了药物分子前体以及药物分子。例如，4g 底物在盐酸的作用下能够顺利得到二羰基化合物 5g，展示了该方法在药物合成领域的巨大潜力。这一系列成果为未来的药物研发和有机合成工业生产提供了新的思路和方法。
（五）反应机理研究
为了深入理解反应的内在机制，研究人员采用了多种先进的分析技术对反应过程进行了详细研究。他们首先利用膦谱跟踪反应中间体，成功确定了 3h - TBS 以及 3h - 1a 两个重要的中间体。同时，通过质谱技术，他们敏锐地检测到了 3i - 1a 的分子量，为反应机理的推测提供了有力的证据。
此外，研究人员还进行了动力学实验。实验结果表明，2a 为一级动力学反应底物，这一发现为揭示反应速率决定步骤提供了关键线索。基于这些实验结果，研究人员提出了一个可能的反应机理。在反应过程中，首先，α- 乙酰氧基腙在强路易斯酸 IDPi 的作用下发生电离，形成亲电的 1 - 氮杂烯丙基阳离子。随后，硅基烯酮缩醛作为亲核试剂进攻 1 - 氮杂烯丙基阳离子，形成一个关键的中间体。最后，经过一系列的质子转移和消除步骤，最终生成目标产物 1,4 - (氮杂) 二羰基化合物。这一反应机理的阐明为进一步优化反应条件和拓展反应应用提供了重要的理论指导。
三、总结与展望
莱比锡大学 Christoph Schneider 课题组在 1,4-(氮杂) 二羰基化合物的合成研究中取得了令人瞩目的成果。他们通过创新性的 α- 羰基碳极性反转策略，利用硅基烯酮缩醛与亲电 1 - 氮杂烯丙基阳离子的反应，在广泛的底物范围内实现了高对映和非对映选择性的合成。该方法不仅具有高效、高选择性的优点，而且在克级反应和药物分子合成中展现出了巨大的潜力。
然而，尽管已经取得了显著进展，仍然有许多问题值得进一步深入研究。例如，虽然目前的催化体系能够实现较高的对映选择性，但对于某些特殊底物，对映选择性仍有待进一步提高。此外，反应机理的某些细节仍需进一步明确，这将有助于开发更加高效和通用的催化体系。未来，我们期待这一领域的研究能够不断深入，为有机合成化学带来更多的创新和突破，为药物研发和其他相关领域提供更加强有力的支持。
综上所述，Christoph Schneider 课题组的研究成果为 1,4-(氮杂) 二羰基化合物的合成开辟了一条崭新的道路，为有机合成化学领域注入了新的活力，具有重要的科学意义和应用价值。我们有理由相信，在化学家们的不懈努力下，这一领域将会取得更加辉煌的成就。
四、文献信息
文献标题：Catalytic Enantioselective Synthesis of 1,4-(Hetero) Dicarbonyl Compounds through α-Carbonyl Umpolung
作者：Till Friedmann, Karl Schuppe, Michael Laue, Ole Goldammer, Christoph Schneider
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.4c14826
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.4c14826
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