西洛多辛 | 160970-54-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 神经信号通路(Neuronal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 西洛多辛
• 中文别名: 西洛多辛（R）；2,3-二氢-1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；西罗多辛；西洛多新；赛洛多辛；2,3-二氢-1-(3-羟基丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；2,3-二氢-1-(3-羟基丙基)-5-((2R)-2-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基)乙氨基)丙基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
• 英文名称: silodosin
• 英文别名: KMD-3213；(R)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl]amino]propyl]indoline-7-carboxamide；1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl} amino) propyl]-2,3-dihydro-1H-indole-7-carboxamide；[3H]-Silodosin；1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethylamino]propyl]-2,3-dihydroindole-7-carboxamide
• CAS: 160970-54-7
• 化学式: C₂₅H₃₂F₃N₃O₄
• 分子量: 495.542
• InChiKey: PNCPYILNMDWPEY-QGZVFWFLSA-N

物化性质

• 熔点：
  >104°C (dec.)
• 比旋光度：
  D25 -14.0° (c = 1.01 in methanol)
• 沸点：
  601.4±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.249±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于水基（轻微、加热超声处理）、DMSO（轻微、超声处理）、甲醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  97
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

ADMET

代谢

西洛多辛的主要代谢物是西洛多辛葡萄糖苷酸（KMD-3213G），这是一种通过UDP-葡萄糖苷酸转移酶2B7（UGT2B7）介导的直接葡萄糖苷酸结合形成的具有药理活性的代谢物。西洛多辛葡萄糖苷酸的血浆暴露（AUC）大约是西洛多辛的四倍。第二种主要代谢物KMD-3293是通过醇和醛脱氢酶催化的脱氢反应形成的。KMD-3293的药理活性可以忽略不计，其血浆暴露与西洛多辛相似。西洛多辛还通过CYP3A4代谢，后者催化氧化反应。除了葡萄糖苷酸结合、脱氢和氧化作为其主要代谢途径外，西洛多辛还可以经历脱烷基化（KMD-3289）、N-脱烷基化、羟基化、葡萄糖苷酸化和硫酸结合。西洛多辛的代谢物可以经历一系列进一步的代谢途径。

The main metabolite of silodosin is silodosin glucuronide (KMD-3213G), which is a pharmacologically active metabolite formed by direct glucuronide conjugation mediated by UDP-glucuronosyltransferase 2B7 (UGT2B7). Silodosin glucuronide reaches plasma exposure (AUC) approximately four times greater than that of silodosin. The second major metabolite, KMD-3293, is formed from dehydrogenation catalyzed by alcohol and aldehyde dehydrogenases. KMD-3293 has negligible pharmacological activity and reaches plasma exposures similar to that of silodosin. Silodosin is also metabolized by CYP3A4, which catalyzes the oxidation reaction. Other than glucuronidation, dehydrogenation, and oxidation as its main metabolic pathways, silodosin can also undergo dealkylation (KMD-3289), N-dealkylation, hydroxylation, glucosylation, and sulfate conjugation. Metabolites of silodosin can undergo a series of further metabolic pathways.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

西洛多辛与血清转氨酶升高率低有关（

Silodosin has been associated with a low rate of serum aminotransferase elevations (

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：西洛多辛

Compound:silodosin

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI标注：模糊的DILI关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重性等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

不良反应部分

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

绝对生物利用度大约为32%。在健康男性受试者中，单次口服西洛多辛8 mg后，Cmax为61.6 ± 27.54 ng/mL，AUC为373.4 ± 164.94 ng·hr/mL。Tmax为2.6 ± 0.90小时。西洛多辛葡萄糖苷酸或KMD-3213G，是西洛多辛的主要代谢物，其AUC是母化合物的三到四倍。中等脂肪或热量餐可以减少Cmax 18%至43%，AUC 4%至49%，并且Tmax大约延长一个小时。然而，美国处方信息建议随餐服用药物，以避免与高血浆药物浓度相关的不良反应。

The absolute bioavailability is approximately 32%. Following oral administration of silodosin 8 mg once daily in healthy male subjects, Cmax was 61.6 ± 27.54 ng/mL and AUC was 373.4 ± 164.94 ng x hr/mL. The Tmax was 2.6 ± 0.90 hours. Silodosin glucuronide or KMD-3213G, the main metabolite of silodosin, has an AUC three- or four fold higher than for the parent compound. A moderate fat or calorie meal reduces Cmax by 18% to 43% and AUC by 4% to 49%, as well as Tmax by about one hour. However, the US prescribing information recommends drug intake with meals to avoid the potential adverse effects associated with high plasma drug concentrations.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在口服放射性标记的西洛多辛10天后，约33.5%的剂量在尿液中回收，54.9%在粪便中回收。

At 10 days following oral administration of radiolabelled silodosin, about 33.5% of the dose was recovered in urine and 54.9% was recovered in feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

西洛多辛的表观分布容积为49.5升。

Silodosin has an apparent volume of distribution of 49.5 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

静脉给药后，西洛多辛的血浆清除率大约为每小时10升。

After intravenous administration, the plasma clearance of silodosin was approximately 10 L/hour.

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  29339900
• 储存条件：
  存放于惰性气体中，避免与空气接触。

制备方法与用途

西洛多辛简介

西洛多辛是由日本Kissei制药公司发明的一种α-肾上腺素受体拮抗剂，对良性前列腺增生（BPH）相关排尿障碍具有出色的治疗效果。与哌唑嗪和坦索罗辛相比，它对尿道的选择性效应分别高12倍和7.5倍，能够显著抑制去甲肾上腺素引起的人前列腺收缩；同时在大鼠良性前列腺肥大模型中表现出剂量依赖性的膀胱活动亢进抑制作用，并提高膀胱收缩的压力阈值。这些数据提示西洛多辛不仅可改善膀胱功能，还能缓解BPH相关症状。

与同类药物相比，西洛多辛对位于前列腺和膀胱颈的α1A-受体有高度选择性，而对α1B-和α1D-受体的亲和力不明显。它通过阻滞α1A-受体部位，松弛平滑肌，从而改善尿流速度并减轻BPH症状。

由于其对心血管相关α1B-受体的选择性较小，西洛多辛能最大化目标器官活性的同时，最小化血压影响。

用途

西洛多辛是一种α1a-肾上腺素受体拮抗剂，用于治疗良性前列腺增生（BPH）。

良性前列腺增生

良性前列腺增生是中老年男性最常见的疾病之一，以前列腺非恶性增大为特征。它引起的排尿梗阻和刺激症状严重影响了老年人的生活质量。随着工业化水平的提高、动物蛋白摄入量增加以及寿命延长，BPH发病率逐年上升。60岁以上老年人中有50%以上患有此症，而85岁以上的老年人中这一比例高达90%。

尽管病因尚不完全明确，一般认为与性激素和胆固醇等分泌及代谢失调有关。研究表明，前列腺增大的原因可能包括垂体-促性腺激素-睾丸作用途径减弱或内源性变化导致的睾丸退化、性功能下降以及睾酮水平降低等因素。这些因素使结缔组织增多，腺上皮改变，导致前列腺增大并压迫尿道，引发膀胱尿流不畅甚至堵塞。

近年来临床上分别采用5α-还原酶抑制剂及α1-肾上腺能受体阻滞剂（如西洛多辛），取得了显著效果，被认为是治疗前列腺增生的重要进展。

作用机制

西洛多辛是一种G蛋白偶联的α1-肾上腺素受体拮抗剂，对α1A-亚型具有最高选择性。通过阻断α1A-肾上腺素受体信号通路，它促进前列腺和尿道平滑肌松弛，从而改善排尿等下尿路症状。此外，西洛多辛还针对膀胱中的传入神经，缓解膀胱过度活动和储存症状。

生物活性

西洛多辛（KAD 3213, Kissei）表现出对α（1A）-AR亚型更高的选择性，亲和力以tamsulosin为最高，其次是西洛多辛、哌唑嗪或萘普地林。在人和大鼠离体前列腺中，它与坦索罗辛具有协同抑制神经介导的收缩效应。

体内研究

在兔子下泌尿道组织中，西洛多辛强烈拮抗去甲肾上腺素诱导的收缩（前列腺、尿道及膀胱三角PA值分别为9.60、8.71和9.35）。口服给药后，西洛多辛显著抑制phenylephrine诱导的尿道内压力增加。此外，它还能够剂量依赖性地减少腹下神经刺激诱发的尿道压力增加（无显著降压效果）。

用途

治疗良性前列腺增生症。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  西洛多辛	1-(3-hydroxypropyl)-5-(2-((2-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy)ethyl)amino)propyl)indoline-7-carboxamide	160970-64-9	C25H32F3N3O4	495.542
  ——	methyl 3-{7-carbamoyl-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl}propanoate	1357252-61-9	C26H32F3N3O5	523.552
  ——	(R)-tert-butyl 1-(7-carbamoyl-1-(3-hydroxypropyl)indolin-5-yl)propan-2-yl(2-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy)ethyl)carbamate	——	C30H40F3N3O6	595.659
  ——	tert-butyl {(2R)-1-[1-(3-benzyloxypropyl)-7-carbamoyl-indolin-5-yl]propan-2-yl}{2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl}carbamate	175870-34-5	C37H46F3N3O6	685.784
  7-甲氧基-1-萘基乙酸乙酯	1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indole-7-carbonitrile	885340-13-6	C25H30F3N3O3	477.527
  ——	2,3-dihydro-1-[3-(phenylmethoxy)propyl]-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl]amino]propyl]-1H-indole-7-carbonitrile	459868-77-0	C32H36F3N3O3	567.651
  1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲腈	1-(3-benzoyloxypropyl)-7-cyano-5-(2R-{2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl}aminopropyl)-2,3-dihydroindole	885340-11-4	C32H34F3N3O4	581.635
  ——	1-acetyl-5-(2-((2-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy)ethyl)amino)propyl)indoline-7-carbonitrile	175837-07-7	C24H26F3N3O3	461.484
  ——	1-[3-(benzyloxy)propyl]-5-[(2R)-2-([(1R)-1-phenylethyl]{2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl}amino)propyl]indoline-7-carbonitrile	1374461-73-0	C40H44F3N3O3	671.803
  ——	tert-butyl (R)-(1-(1-(3-(benzyloxy)propyl)-7-cyanoindolin-5-yl)propan-2-yl)(2-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy)ethyl)carbamate	1423218-40-9	C37H44F3N3O5	667.769
• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	(R)-tert-butyl 1-(7-carbamoyl-1-(3-hydroxypropyl)indolin-5-yl)propan-2-yl(2-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy)ethyl)carbamate	——	C30H40F3N3O6	595.659
  西洛多辛葡萄糖苷酸	Silodosin glucuronide	879396-70-0	C31H40F3N3O10	671.668

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  西洛多辛 在 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 15.23h， 生成 西洛多辛葡萄糖苷酸
  参考文献：
  名称：

  西洛多辛葡糖苷酸及其氘化对应物的合成：解决含氮分子的 O-糖基化问题

  摘要：

  摘要我们在此报告了 silodosin 葡糖苷酸的首次化学合成，它是 α1A-肾上腺素受体拮抗剂 silodosin 的代谢物，及其氘标记的对应物。作为一个关键的合成步骤，在一系列标准糖基化条件下，将葡萄糖醛酸单元掺入西洛多辛总是会导致不希望的原酸酯或复杂的混合物。这种有问题的 O-糖基化可能归因于多个碱性基团的存在，这些碱性基团可以中和酸性活化剂，通过氢键降低羟基的亲核性，甚至促进酰基迁移副反应。经过精心调整反应条件，通过使用过苯甲酰化的 d-葡萄糖醛酸基 N-苯基三氟乙酰亚胺酯 (PTFA) 作为供体，并结合顺序添加 TMSOTf 的程序，最终取得了成功。该协议可能适用于其他含氮小分子药物的糖基化。

  DOI：

  10.1515/hc-2017-0092
• 作为产物：
  描述：

  3-(7-cyano-5-[(2R)-2-(2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethylamino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)propylbenzoate (2R,3R)-tartrate salt 在 水 、 sodium hydroxide 、 双氧水 作用下， 以 甲醇 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 24.0h， 以43%的产率得到西洛多辛
  参考文献：
  名称：

  １−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］インドリンまたはその塩を製造する方法

  摘要：

  提供一种高纯度的1-(3-苯甲酰氧丙基)-7-氰-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]吲哚的高效制备方法，其中特定杂质量减少。使用低极性有机溶剂和水的混合物作为反应溶剂，进行5-(2-氨基丙基)-1-(3-苯甲酰氧丙基)-7-氰吲哚中氨基的亲核取代反应。【选择图】无

  公开号：

  JP2016003183A

文献信息

• NOVEL AMINO- AND IMINO-ALKYLPIPERAZINES
  申请人：Leonardi Amedeo

  公开号：US20070270436A1

  公开（公告）日：2007-11-22

  Described are novel amino- and iminoalkyl piperazines having affinity for serotonergic receptors and pharmacological compositions thereof. These compounds and their isomers, including optical isomers, enantiomers, diastereomers, N-oxides, polymorphs, hydrates, solvates and pharmaceutically acceptable salts are useful in the treatment of patients with neuromuscular dysfunction of the lower urinary tract and CNS diseases and/or disorders associated with 5-HT 1A receptor dysfunction.

  描述了具有对5-HT1A受体亲和力的新型氨基和亚氨基哌嗪及其药物组合物。这些化合物及其异构体，包括光学异构体、对映异构体、二对映异构体、N-氧化物、多晶形、水合物、溶剂合物和药用可接受盐在治疗患有下尿路神经肌肉功能障碍和与5-HT1A受体功能障碍相关的中枢神经系统疾病和/或紊乱的患者中是有用的。
• Piperidine derivative and use thereof
  申请人：Ikeura Yoshinori

  公开号：US20060142337A1

  公开（公告）日：2006-06-29

  The present invention provides a compound represented by the formula: wherein Ar is an aryl group optionally having substituents, R is a C 1-6 alkyl group, R 1 is a hydrogen atom, a hydrocarbon group optionally having substituents, an acyl group or a heterocyclic group optionally having substituents, X is an oxygen atom or an imino group optionally having substituents, ring A is a piperidine ring optionally further having substituents, and ring B is a benzene ring having substituents, or a salt thereof, and an agent for the prophylaxis or treatment of lower urinary tract abnormality and the like, which contains the compound.

  本发明提供了一种由以下公式表示的化合物： 其中Ar是一个芳基基团，可选地具有取代基，R是一个C1-6烷基基团，R1是一个氢原子，一个可选地具有取代基的烃基团，酰基团或杂环基团，X是一个氧原子或一个可选地具有取代基的亚胺基团，环A是一个哌啶环，可选地进一步具有取代基，环B是一个苯环，具有取代基，或其盐，以及含有该化合物的预防或治疗下尿道异常等的药剂。
• [EN] PRODRUGS OF SECONDARY AMINE COMPOUNDS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS DE COMPOSÉS AMINE SECONDAIRES
  申请人：ALKERMES PHARMA IRELAND LTD

  公开号：WO2013088255A1

  公开（公告）日：2013-06-20

  The present invention relates to compounds of Formula (I).

  本发明涉及式(I)的化合物。
• [EN] BIOREVERSABLE PROMOIETIES FOR NITROGEN-CONTAINING AND HYDROXYL-CONTAINING DRUGS<br/>[FR] PRO-FRAGMENTS BIORÉVERSIBLES POUR MÉDICAMENTS CONTENANT DE L'AZOTE ET DE L'HYDROXYLE
  申请人：BAIKANG SUZHOU CO LTD

  公开号：WO2015081891A1

  公开（公告）日：2015-06-11

  Disclosed are promoieties of the following formula which can be used to form prodrugs of nitrogen-containing or hydroxyl-containing drug or a pharmaceutically active agent: (I) and pharmaceutical compositions comprising the prodrugs.

  披露了以下公式的促销性质，它们可用于形成含有氮或羟基的药物或药物活性剂的的前药：(I)以及包含这些前药的药物组合物。
• alpha-SUBSTITUTED GLYCINAMIDE DERIVATIVE
  申请人：KISSEI PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：US20160115119A1

  公开（公告）日：2016-04-28

  The present invention is to provide a novel α-substituted glycinamide derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition comprising the same, and a pharmaceutical use thereof. The present invention provides a compound represented by the general formula (I), which has TRPM8 inhibitory effects: [wherein A 1 represents a C 6-10 aryl and the like, A 2 represents a C 6-10 aryl and the like, X represents CH and the like, Y represents —CR 1 R 2 — and the like, R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom and the like, R 3 and R 4 independently represent a halogen atom and the like, n is 1 or 2], or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Furthermore, the compound (I) of the present invention can be used as an agent for treating or preventing diseases or symptoms caused by hyperexcitability or disorder of afferent neurons.

  本发明旨在提供一种新型的α-取代甘氨酰胺衍生物，或其药用可接受的盐，包含该衍生物的药物组合物，以及该衍生物的医药用途。 本发明提供了一种由通用公式（I）表示的化合物，该化合物具有TRPM8抑制效果： [其中A1代表C6-10芳基等，A2代表C6-10芳基等，X代表CH等，Y代表—CR1R2—等，R1和R2独立代表氢原子等，R3和R4独立代表卤素原子等，n为1或2]，或其药用可接受的盐。此外，本发明的化合物（I）可作为治疗或预防由于传入神经元的过度兴奋或障碍引起的疾病或症状的药物。