di-tert-butyl (S)-N-(p-aminobenzoyl)-glutamate | 76282-66-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: di-tert-butyl (S)-N-(p-aminobenzoyl)-glutamate
• 英文别名: di-tert-butyl N-(4-aminobenzoyl)-L-glutamate；L-Glutamic acid, N-(4-aminobenzoyl)-, bis(1,1-dimethylethyl) ester；ditert-butyl (2S)-2-[(4-aminobenzoyl)amino]pentanedioate
• CAS: 76282-66-1
• 化学式: C₂₀H₃₀N₂O₅
• 分子量: 378.469
• InChiKey: YMDRIHSBRRVQHR-HNNXBMFYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.55
• 拓扑面积：
  108
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  di-tert-butyl (S)-N-(p-aminobenzoyl)-glutamate 在 镍 盐酸 、 氢气 、 sodium cyanoborohydride 、 溶剂黄146 、 三氟乙酸 作用下， 反应 1.0h， 生成 5,8-dideazamethopterin
  参考文献：
  名称：

  叶酸的经典2,4-二氨基喹唑啉类似物的化学和抗肿瘤评估。

  摘要：

  通过明确的途径合成了一系列六种叶酸的2，4-二氨基喹唑啉类似物，它们与甲氨蝶呤1a的结构相似。其中的三个以前没有进行过描述，而首次显示了其余化合物的完整结构特征。每种化合物都是来自大鼠肝脏或L1210白血病细胞的二氢叶酸还原酶（DHFR）的有效抑制剂，其I50值与1a相似。然而，在体外观察到的对人胃肠道腺癌或L1210白血病细胞生长的抑制活性差异很大。在位置9和10具有正常叶酸构型的化合物比其异构体反向桥对应物更具抑制作用。N-甲酰基修饰是所研究化合物中活性最低的。未取代或N-甲基修饰可与effectively化1a竞争进入L1210白血病细胞的有效竞争，而N-甲酰基修饰则不能。对于由于改变的转运和DHFR的过量产生而对1a具有抗性的L1210细胞系，对于某些类似物观察到部分但不完全的交叉抗性。在用于体内评估小鼠L1210白血病的三种化合物中，两种具有与1a相似的抗肿瘤活性。然而，化合物5

  DOI：

  10.1021/jm00380a011
• 作为产物：
  描述：

  4-硝基苯甲酰氯 在 palladium on activated charcoal 氢气 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成 di-tert-butyl (S)-N-(p-aminobenzoyl)-glutamate
  参考文献：
  名称：

  被羧肽酶G2激活为细胞毒性烷基化剂的新型前药。

  摘要：

  三种新型前药的合成[4- [双[2-（甲氧基氧基）乙基]氨基]苯甲酰基-L-谷氨酸（7），4-[（2-氯乙基）[2-（甲氧基氧基乙基）]氨基]苯甲酰基这里描述了用作抗癌剂的-L-谷氨酸（8）和4- [双（2-氯乙基）氨基]苯甲酰基-L-谷氨酸（9）。每种都是双官能烷基化剂，其中离子化羧基官能团的活化作用通过与谷氨酸残基的酰胺键掩盖。这些相对无活性的前药被设计为通过预先施用与细菌羧肽酶G2（CPG2）偶联的单克隆抗体，在肿瘤部位被活化为它们相应的氮烷基化剂（分别为10、11和12）。在CPG2存在的情况下，用每种前药监测两种不同肿瘤细胞系的生存力。

  DOI：

  10.1021/jm00164a034

文献信息

• Quinazoline antifolates inhibiting thymidylate synthase: variation of the N10 substituent
  作者：Terence R. Jones、A. Hilary Calvert、Ann L. Jackman、M. Allan Eakin、Michael J. Smithers、Richard F. Betteridge、David R. Newell、Anthony J. Hayter、Andrew Stocker

  DOI：10.1021/jm00148a016

  日期：1985.10

  3-hydroxypropyl, and cyanomethyl substituents at N10 is described. In general, the synthetic route involved monoalkylation of diethyl N-(4-amino-benzoyl)-L-glutamate, coupling of the resulting secondary amine with 2-amino-6-(bromomethyl)-4-hydroxyquinazoline hydrobromide in N,N-dimethylacetamide with calcium carbonate as the base, and deprotection using mild alkali. The cyanomethyl derivatives was found

  在N10处合成具有异丙基，环丙基甲基，2-氟乙基，氨基甲酰基甲基，苯甲酰基，3-氟苄基，5-尿嘧啶甲基，羧甲基，2-羧乙基，3-氰丙基，3-羟丙基和氰甲基的取代基的12种新的5,8-二氮杂唑酸酯描述。通常，合成途径包括N-（4-氨基-苯甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯的单烷基化，将所得仲胺与2-氨基-6-（溴甲基）-4-羟基喹唑啉氢溴酸盐在N，N-中偶联。以碳酸钙为碱的二甲基乙酰胺，并用弱碱脱保护。发现氰基甲基衍生物出乎意料地对碱不稳定，因此通过对二叔丁酯进行温和的酸脱保护来制备。测试了这些化合物作为纯化的L1210胸苷酸合酶（TS）的抑制剂。该系列的四个成员比N10-氢化合物更有效，但没有一个比先前描述的N10-炔丙基-5,8-二氮杂az酸更好。检查选定的化合物作为纯化的L1210二氢叶酸还原酶（DHFR）的抑制剂。根据需要，N10取代通常会降低DHFR抑制活性；讨论了这些结果。作为细胞毒性的
• Synthesis and Structure-Activity Relationships of TAN-1511 Analogues as Potent Hematopoietic Agents.
  作者：Fumio ITOH、Yuji NISHIKIMI、Atsushi HASUOKA、Yoshio YOSHIOKA、Koichi YUKISHIGE、Seiichi TANIDA、Tetsuya AONO

  DOI：10.1248/cpb.46.255

  日期：——

  A series of TAN-1511 analogues bearing a non-peptide spacer in place of the Gly-Gly-Gly sequence in the peptide moiety was synthesized, and the effects of these compounds on the proliferation of bone marrow cells in culture and experimental leukocytopenia in mice were examined. The structure-activity relationships obtained were as follows. As the substituent at the 2-position of the 4-thiaheptanoic acid framework, an amino group, methyl group or hydrogen was preferable; as a spacer in place of the Gly-Gly-Gly sequence, a 4-aminobenzoyl or 4-aminomethylbenzoyl group was suitable; and as the fatty acids bonded to the 6, 7-dihydroxy groups, C16 fatty acid was best. Compounds 12f, 30d and 30i potently promoted the proliferation of bone marrow cells in culture and the restoration of leukocyte counts in a murine leukocytopenia model.

  合成了一系列TAN-1511类似物，这些类似物在肽部分中以非肽间隔物替代了Gly-Gly-Gly序列，并研究了这些化合物对体外骨髓细胞增殖和小鼠实验性白细胞减少症的影响。获得的结构-活性关系如下：作为4-硫代庚酸骨架2位的取代基，氨基、甲基或氢较为适宜；作为Gly-Gly-Gly序列的间隔物，4-氨基苯甲酰基或4-氨基甲基苯甲酰基较为合适；而与6,7-二羟基相连的脂肪酸中，C16脂肪酸最佳。化合物12f、30d和30i能显著促进体外骨髓细胞的增殖，并在小鼠白细胞减少模型中有效恢复白细胞计数。
• Synthesis of 5-trifluoromethyl-5,8-dideazafolic acid and 5-trifluoromethyl-5,8-dideazaisofolic acid
  作者：Shyam K. Singh、Meledath Govindan、John B. Hynes

  DOI：10.1002/jhet.5570270746

  日期：1990.11

  The target folate analogue 5-trifluoromethyl-5,8-dideazafolic acid has been elaborated in a seven-step reaction sequence beginning with 2-fluoro-6-trifluoromethylbenzonitrile. The bridge-reversed isomer 5-trifluoromethyl-5,8-dideazaisofolic acid was prepared in six steps using the common intermediate 2,6-diamino-3,4-dihydro-4-oxo-5-trifluoromethylquinazoline. The key intermediate 2-amino-3,4-dihyd

  以2-氟-6-三氟甲基苄腈为起始原料，以七步反应的顺序对目标叶酸类似物5-三氟甲基-5,8-二氮杂萘甲酸进行了详细的阐述。使用普通中间体2,6-二氨基-3,4-二氢-4-氧代-5-三氟甲基喹唑啉，分六个步骤制备了桥反异构体5-三氟甲基-5,8-二叠氮基异叶酸。使用两种不同的合成途径制备了关键中间体2-氨基-3,4-二氢-4-氧代-5-三氟甲基-喹唑啉，发现得到的产物是相同的。
• Dienophilicity of Imidazole in Inverse Electron Demand Diels−Alder Reactions. 4. Intermolecular Reactions with 1,2,4-Triazines
  作者：Brian R. Lahue、Zhao-Kui Wan、John K. Snyder

  DOI：10.1021/jo030049y

  日期：2003.5.1

  cycloadditions of 2-substituted imidazoles with various 1,2,4-triazines produced both imidazo[4,5-c]pyridines (3-deazapurines) and pyrido[3,2-d]pyrimid-4-ones (8-deazapteridines). The product distribution was controlled by reactant substituents and influenced by reaction temperature. A regioselective method for the preparation of 6-unsubstituted 1,2,4-triazines was also developed. By using this route to 8-deazapteridines

  2-取代的咪唑与各种1,2,4-三嗪的分子间逆电子需求环加成反应既产生了咪唑并[4,5-c]吡啶（3-deazapurines），也产生了吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-酮（ 8-脱氮庚啶）。产物分布由反应物取代基控制，并受反应温度影响。还开发了一种区域选择性的方法来制备6-未取代的1,2,4-三嗪。通过使用该途径制备8-脱氮庚啶，制备了新的8-脱氮叶酸酯类似物。
• Synthesis and biological properties of 3-methyl-10-propargyl-5,8-dideazafolic acid
  作者：Terence R. Jones、Richard F. Betteridge、David R. Newell、Ann L. Jackman

  DOI：10.1002/jhet.5570260548

  日期：1989.9

  The synthesis of N3-methyl-10-propargyl-5,8-dideazafolic acid (1b) is described. Ring closure of methyl-5-methylanthranilate with chloroformamidine hydrochloride gave a high yield of pure 2-amino-4-hydroxy-6-methylquinazoline treatment of which with iodomethane/sodium hydroxide provided the corresponding 3-methylquinazoline (6) which was converted to its 2-pivaloylamino derivative. This synthetic approach

  描述了N 3-甲基-10-炔丙基-5,8-二氮杂af酸（1b）的合成。用盐酸氯甲am将甲基-5-甲基邻氨基苯甲酸甲酯闭环可得到高产率的纯2-氨基-4-羟基-6-甲基喹唑啉，用碘代甲烷/氢氧化钠处理可得到相应的3-甲基喹唑啉（6），将其转化为其2-新戊酰氨基衍生物。由于在去除新戊酰基上遇到困难，因此没有进一步追求该合成方法，接下来涉及6-甲基的官能化。将5-甲基邻氨基苯甲酸甲酯用对甲苯磺酰氯处理，然后将产物N-甲基化。用溴化氢/苯酚裂解甲苯磺酰基，并用氯甲with盐酸盐将所得的甲胺闭环，得到2-氨基-1,4-二氢-1,6-二甲基-4-氧代喹唑啉（11）。当试图除去新戊酰基并进一步精制该杂环以试图获得N 1-甲基-10-炔丙基-5,8-二叠氮叶酸时，11的2-新戊酰氨基衍生物易于水解脱氨基，也没有尝试过。二吨丁基ñ -因此，制备（4-炔丙基氨基）苯甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯和与2-氨基-6-溴