D-青霉胺 | 771431-20-0

• 物质功能分类: 原料药 - 专科用药 - 解毒药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: D-青霉胺
• 中文别名: 青霉胺；β-巯基缬氨酸；尼西胺；3,3-二甲基-D(-)-半胱胺酸；二甲基半胱胺酸；D-(-)-青霉胺
• 英文名称: 3,3-dimethyl-D-cysteine
• 英文别名: D-penicillamine；penicillamine；(2S)-2-ammonio-3-mercapto-3-methylbutanoate；(2S)-2-azaniumyl-3-methyl-3-sulfanylbutanoate
• CAS: 771431-20-0；52-67-5
• 化学式: C₅H₁₁NO₂S
• mdl: MFCD00064302
• 分子量: 149.214
• InChiKey: VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N

物化性质

• 熔点：
  210 °C (dec.)(lit.)
• 比旋光度：
  -65 º (c=5, 1M NaOH, on dry)
• 沸点：
  251.8±35.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.113 (estimate)
• 溶解度：
  H2O：可溶，100mg/mL
• 颜色/状态：
  FINE, WHITE OR PRACTICALLY WHITE, CRYSTALLINE POWDER
• 气味：
  SLIGHT CHARACTERISTIC ODOR
• 味道：
  SLIGHTLY BITTER
• 水溶性：
  -0.13
• 稳定性/保质期：
  RELATIVELY STABLE IN BOTH LIGHT & AIR.
• 旋光度：
  SPECIFIC OPTICAL ROTATION: -63 DEG @ 25 °C/D (CONCENTRATION BY VOLUME = 0.1 G IN 100 ML PYRIDINE)
• 分解：
  When heated to decomposition it emits very toxic fumes of oxides of nitrogen and oxides of sulfur.

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.8
• 重原子数：
  9
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.8
• 拓扑面积：
  64.3
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

肝脏的

Hepatic

来源:DrugBank

代谢

D-青霉胺的转化在口服和静脉给药的大鼠以及体外人血浆中进行了研究。在每种情况下，都形成了低分子量代谢物（之前被识别为二硫化物）以及D-青霉胺和白蛋白之间的混合二硫化物（D-青霉胺-蛋白）。除了通过蛋白结合外，D-青霉胺的消除速率在大鼠组中与体外氧化为低分子量代谢物的速率相当。在体外准备和口服给药的大鼠中，转化为D-青霉胺蛋白的速率也是相当的。这些定性和定量的相似性表明，血液血浆可能是体内的一个重要转化场所。D-青霉胺的细胞外氧化可能与其抗风湿作用有关，通过减少氧种或通过在单核白细胞表面形成D-青霉胺蛋白二硫化物。

The transformation of D-penicillamine was studied in orally and iv dosed rats and in human plasma in vitro. In each case, low molecular weight metabolites (previously identified as disulfides) and a mixed disulfide between D-penicillamine and albumin (D-penicillamine-protein) formed. The rates of D-penicillamine elimination, other than through protein conjugation, were comparable in the rat groups to the rate of oxidation to low molecula weight metabolites in vitro. The rates of transformation to D-penicillamine protein were also comparable in the in vitro preparations and in orally treated rats. These qualitative and quantitative similarities suggest blood plasma may be an important site of transformation in vivo. Extracellular oxidation of D-penicillamine may be linked to its antirheumatic action, either through reduction of oxygen species or through formation of D-penicillamine protein disulfides at surfaces of mononuclear leukocytes.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

青霉胺与一种特征性的肝脏损伤模式有关，这种损伤通常在开始治疗后的1到6周内出现，表现为血清酶水平的显著胆汁淤积性升高（案例1）。青霉胺引起的黄疸可能严重且持久，并可能导致长期、有症状的胆汁淤积，但大多数情况下是自限性的。皮疹、发热和嗜酸性粒细胞的免疫过敏表现很常见，但并非总是如此。有趣的是，大多数归因于青霉胺的急性肝损伤的病例报告都是在风湿病患者中，威尔逊病中报告的病例很少。 青霉胺治疗的其他毒性，如骨髓抑制、中性粒细胞减少和严重的皮肤特征，可能会伴随肝脏损伤。此外，在严重非肝脏青霉胺毒性的情况下，可能会出现一定程度的肝脏受累，如轻至中度血清酶升高。青霉胺的长期毒性包括诱导自身免疫状况（肾小球肾炎、肺炎、狼疮样综合征），这可能会伴随自身抗体的形成，但尚未报告自身免疫性肝炎样综合征。 可能性评分：A（临床上明显肝脏损伤的已知原因）。

Penicillamine has been linked to a characteristic pattern of liver injury arising 1 to 6 weeks after starting therapy, with a distinctly cholestatic pattern of serum enzyme elevations (Case 1). The jaundice due to penicillamine can be severe and prolonged and result in protracted, symptomatic cholestasis, but most cases are self-limited. Immunoallergic manifestations of rash, fever and eosinophilia are common, but not invariable. Interesting, most cases of acute liver injury attributed to penicillamine were reported in patients with rheumatic diseases, only rare instances being reported in Wilson disease. Other toxicities of penicillamine therapy such as bone marrow suppression, neutropenia and severe dermatologic features can accompany the hepatic injury. Furthermore, in instances with severe nonhepatic penicillamine toxicities, some degree of hepatic involvement such as mild-to-moderate serum enzyme elevations may occur. Long term toxicities of penicillamine include induction of autoimmune conditions (glomerulonephritis, pneumonitis, lupus-like syndrome) that may be accompanied by autoantibody formation, but autoimmune hepatitis-like syndromes have not been reported. Likelihood score: A (well established cause of clinically apparent liver injury).

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：青霉胺

Compound:penicillamine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：较少的药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：2

Severity Grade:2

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

迅速但又不完整

rapidly but incompletely

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

排泄主要通过肾脏，主要以二硫化物的形式。

Excretion is mainly renal, mainly as disulfides.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

患有威尔逊病的受试者，快速吸收口服剂量的（35）S DL-青霉胺。血浆中（35）S的浓度在60分钟内达到峰值。（35）S迅速排泄，几乎完全在24小时内通过尿液排出，其中回收了73%的给药（35）S。不同受试者之间血浆蛋白的绑定程度有所差异。/DL-青霉胺/

HUMAN SUBJECTS SUFFERING FROM WILSON'S DISEASE, RAPIDLY ABSORBED ORAL DOSE OF (35)S DL-PENICILLAMINE. PLASMA CONCN OF (35)S PEAKED WITHIN 60 MIN. (35)S WAS RAPIDLY EXCRETED, ALMOST COMPLETELY IN 24 HR URINE WHERE 73% OF ADMIN (35)S ... RECOVERED. THERE WAS INTERSUBJECT VARIATION IN EXTENT OF BINDING ... BY PLASMA PROTEINS. /DL-PENICILLAMINE/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

从代谢的角度来看，D-青霉胺几乎是惰性的，这一观察结果与D-青霉胺主要分布在外细胞水中这一事实是一致的。

FROM METABOLIC POINT OF VIEW, D-PENICILLAMINE IS VIRTUALLY INERT, & THIS OBSERVATION IS COMPATIBLE WITH FACT THAT EXTRACELLULAR WATER MAKES UP MAIN DISTRIBUTION VOL FOR D-PENICILLAMINE.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

青霉胺从胃肠道吸收良好（40%至70%），因此，与其他螯合剂相比具有决定性优势。给药后1至3小时，血液中达到峰值浓度。... 它对半胱氨酸脱硫酶或L-氨基酸氧化酶的攻击具有一定的抵抗力。因此，在体内相对稳定。... 肝脏的生物转化主要负责青霉胺的降解，很少有未经改变的青霉胺被排出。代谢物存在于尿液和粪便中。

PENICILLAMINE IS WELL ABSORBED (40% to70%) FROM GI TRACT &, THEREFORE, HAS DECIDED ADVANTAGE OVER OTHER CHELATING AGENTS. PEAK CONCN IN BLOOD ARE OBTAINED BETWEEN 1 AND 3 HR AFTER ADMINISTRATION. ... /IT/ IS SOMEWHAT RESISTANT TO ATTACK BY CYSTEINE DESULFHYDRASE OR L-AMINO ACID OXIDASE. AS A RESULT ... IS RELATIVELY STABLE IN VIVO. ... HEPATIC BIOTRANSFORMATION IS RESPONSIBLE FOR MOST OF THE DEGRADATION OF PENICILLAMINE, AND VERY LITTLE IS EXCRETED UNCHANGED. METABOLITES ARE FOUND IN BOTH URINE AND FECES.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

制备方法与用途

D-青霉胺简介

D—青霉胺（β，β—2甲基半胱氨酸）是从青霉素分离出的一种氨基酸，在细胞培养中是脊髓灰白质炎病毒复制的有效抑制物，但对柯萨奇(Coxsackie)和艾柯(ECHO)病毒的作用较弱。

不良反应

D-青霉胺的不良反应包括：

1. 对肾脏有刺激作用，偶见蛋白尿、血尿、头痛、咽痛、发热、淋巴结肿大、恶心及食欲减退。
2. 对骨髓有抑制作用，可出现白细胞和血小板减少。
3. 可产生短暂皮疹、剥脱性皮炎等，长期服用可引起视神经炎。

化学性质

D-青霉胺为白色细晶粉末。熔点198.5℃。易溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿。具有特殊臭味和苦味。

用途 D-青霉胺

D-青霉胺是一种金属解毒剂，其分子中的巯基和氨基能与金属离子络合形成水溶性络合物，从尿中排出体外。主要应用于铜中毒、对铝、汞和锌等重金属也有一定的疗效，但排铅效果不如EDTA钙，排汞效果不如BAL。此外，D-青霉胺也可用于治疗某些免疫性疾病如类风湿性关节炎、慢性活动性肝炎等。

其他用途

D-青霉胺作为解毒药，可用于治疗重金属离子中毒，以及类风湿性关节炎及慢性活动性肝炎等免疫性疾病。它对风湿性关节炎、慢性活动性肝炎、硬皮病、口眼干燥症、关节炎综合征等多种自身免疫性疾病有明显的疗效。对于类风湿性关节炎患者，可减轻关节疼痛、肿胀及渗液情况，改善晨起关节僵硬和血沉率等症状；治疗慢性活动性肝炎时，有助于转氨酶下降或恢复正常。此外，D-青霉胺还可用于治疗硬皮病，减少皮肤胶原交叉联结，增加张力。

生产方法

D-青霉胺由青霉素G钾盐水解而得。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  D-青霉胺 在 盐酸 、 乙酸酐 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 反应 3.5h， 生成 (2R,4S)-3-acetyl-2-(4-methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  Gyoergydeak, Zoltan; Kajtar, Judit; Kajtar, Marton, Liebigs Annalen der Chemie, 1990, p. 281 - 286

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  Penicillin G potassium 以 水 、 溶剂黄146 、 甲苯 为溶剂， 反应 3.5h， 生成 D-青霉胺
  参考文献：
  名称：

  A new method for preparing D-penicillamine. Reaction of benzylpenicilloic acid .ALPHA.-amides with arylamines.

  摘要：

  通过苯氧青霉素的胺解制备的苄基青霉素酸α-酰胺（1a-d），在醋酸存在下用芳香胺（2, 7, 9和13a-f）处理，以良好产率和高度纯度得到了D-青霉胺（3）。同时，还确定了这些反应中形成副产物的结构。

  DOI：

  10.1248/cpb.36.1957
• 作为试剂：
  描述：

  3-氨基吡嗪-2-羧酸 、 仲丁胺 在 D-青霉胺 、 三乙胺 作用下， 以 乙二醇二甲醚 为溶剂， 以45%的产率得到3-Amino-pyrazine-2-carboxylic acid sec-butylamide
  参考文献：
  名称：

  A Facile Synthesis of 4(3H)-Pteridinone Derivatives by Utilizing N-{3-[(N-Substituted)carbamoyl]-2-pyrazyl}iminophosphoranes

  摘要：

  DOI：

  10.1055/s-1998-2122

文献信息

• Properties and Reactions of Substituted 1,2-Thiazetidine 1,1-Dioxides: Chiral Mono- and Bicyclic 1,2-Thiazetidine 1,1-Dioxides fromα-Amino Acids
  作者：Alexandra Meinzer、Andrea Breckel、Bassam Abu Thaher、Nico Manicone、Hans-Hartwig Otto

  DOI：10.1002/hlca.200490021

  日期：2004.1

  New chiral mono- and bicyclic β-sultams, valuable building blocks for drug synthesis, have been prepared from L-Ala, L-Val, L-Leu, L-Ile, L-Phe, L-Cys, L-Ser, L-Thr, and D-penicillamine by transformation of the COOH group into a methylsulfonyl chloride function, followed by cyclization under basic conditions. Selected properties, derivatives, and reactions of the β-sultams are described.

  新的手性单环和双环β -sultams，为药物合成有价值积木，已经从L-丙氨酸，L-缬氨酸，L-亮氨酸，L-异亮氨酸，L-PHE，L-的Cys，L-丝氨酸，L制备-Thr和D-青霉胺，方法是将COOH基团转化为甲磺酰氯官能团，然后在碱性条件下环化。描述了β-合乎目的选择的性质，衍生物和反应。
• Synthesis and calcium antagonistic activity of (+)-(R)- and (-)-(S)-3-acetyl-2-(5-methoxy-2-(4-(N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenethyl)amino)butoxy)phenyl)benzothiazoline hydrochloride.
  作者：Masanobu FUJITA、Atsutoshi OTA、Susumu ITO、Koji YAMAMOTO、Yoichi KAWASHIMA、Tadashi ISO、Jun-ichi IWAO

  DOI：10.1248/cpb.38.936

  日期：——

  SA2572 ((±)-1), 3-acetyl-2-[5-methoxy-2-[-[N-methyl-N-(3, 4, 5-trimethoxyphenethyl)amino]butoxy]phenyl]-benzothiazoline hydrocholoride is a newly synthesized Ca2+ antagonist having a inhibitory effect on the fast Na+ inward channel In order to clarify the absolute configurations and the pharmacological properties of both enantiomers, compounds ((+)-1 and (-)-1) were synthesized. The configurations of these compounds were assigned on the basis of an X-ray crystallographic analysis of synthetic precursor (5). The in vitro Ca2+ channel blocking activities of (+)-1 and (-)-1 were evaluated in terms of the inhibitory activities on depolarization-induced contraction of guinea pig taenia cecum and rabbit aorta. The in vivo efficacy of the enantiomers was evaluated with their hypotensive effects in spontaneously hypertensive rats. Compound (-)-1 showed more potent Ca2+ antagonistic activities on guinea pig taenia cecum and rabbit aorta and the hypotensive effect than those activities of (+)-1. In the electrophysiological study of Langendorff perfused rabbit hearts, compound (+)-1 showed more potent inhibitory effect on the fast Na+ inward channel than that of compound (-)-1, and an approximately equal potent inhibitory effect on the slow Ca2+ inward channel as compared (-)-1. Stereoselectivity of the pharmacological activity was found.

  SA2572 ((±)-1)，即3-乙酰基-2-[5-甲氧基-2-[N-甲基-N-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)氨基]丁氧基]苯基]-苯并噻唑啉盐酸盐，是一种新合成的Ca2+拮抗剂，具有抑制快速Na+内向通道的作用。为了阐明两种对映体((+)-1和(-)-1)的绝对构型和药理学特性，进行了合成。通过合成前体(5)的X射线晶体学分析，确定了这些化合物的构型。在体外，评估了(+)-1和(-)-1对豚鼠结肠带和兔主动脉去极化诱导收缩的抑制活性，从而评价了它们对Ca2+通道的阻断活性。在体内，通过评估对映体对自发性高血压大鼠的降压效果来评价其疗效。化合物(-)-1在豚鼠结肠带和兔主动脉上表现出比(+)-1更强的Ca2+拮抗活性及降压效果。在Langendorff灌流兔心电生理学研究中，化合物(+)-1对快速Na+内向通道的抑制作用比化合物(-)-1更强，而对慢速Ca2+内向通道的抑制作用与(-)-1相当。发现了药理活性的立体选择性。
• Stereoselective Formation and Some Properties of Polynuclear Cobalt(III) Complexes with D-Penicillaminate
  作者：Ken-ichi Okamoto、Toshiaki Yonemura、Takumi Konno、Jinsai Hidaka

  DOI：10.1246/bcsj.65.794

  日期：1992.3

  mononuclear, dinuclear, and trinuclear cobalt(III) complexes with D-penicillaminate(D-pen), ΛDDD-fac(S)-[Co(D-pen-N,S)3]3−, ΛDDD-[CoCo(D-pen-N,S)3}(dien)], ΛDDD-[CoCo(D-pen-N,S)3}(D-pen-N,O,S)]2−, and ΛDDDΔDDD-[CoCo(D-pen-N,S)3}2]3− were prepared. These complexes were characterized from their electronic absorption, CD, and 13C NMR spectra. These complexes formed selectively each one isomer. The

  新型单核、双核和三核钴 (III) 配合物 D-青霉胺 (D-pen), ΛDDD-fac(S)-[Co(D-pen-N,S)3]3−, ΛDDD-[Co Co(D-pen-N,S)3}(dien)], ΛDDD-[CoCo(D-pen-N,S)3}(D-pen-N,O,S)]2-,和ΛDDDΔDDD-[CoCo(D-pen-N,S)3}2]3-。这些配合物的特征在于它们的电子吸收、CD 和 13C NMR 光谱。这些复合物选择性地形成每一种异构体。D-pen 复合物的立体选择性与相应的 L-cys 的立体选择性进行了比较。D-pen 多核配合物在可见光区表现出特征吸收光谱行为。D-pen 配合物的 13C NMR 光谱行为与相应的 L-cys 的那些有关。
• Developments in the Simmons−Smith-Mediated Epoxidation Reaction
  作者：Varinder K. Aggarwal、Michael P. Coogan、Rachel A. Stenson、Raymond V. H. Jones、Robin Fieldhouse、John Blacker

  DOI：10.1002/1099-0690(20021)2002:2<319::aid-ejoc319>3.0.co;2-r

  日期：2002.1

  bearing a sulfide at the 5 position] produced a reagent that gave up to 54% ee in the epoxidation process. The same system was applied to the preparation of terminal aziridines from imines. The optimum group on nitrogen was a sulfonyl group, although groups capable of chelation of zinc (o-methoxyphenyl) were also effective. Attempts to render the aziridination process asymmetric by using the above strategy

  Et2Zn、ClCH2I、硫化物和醛之间的反应以高产率提供末端环氧化物。该反应通过类碳化锌发生，后者与硫化物反应生成叶立德，后者又与醛反应生成环氧化物。检查了能够与锌螯合的手性配体 [1,2-氨基醇、氨基酸、双（恶唑啉）、taddols]，但仅观察到低对映选择性（高达 11% ee）。还检查了许多手性硫化物，但再次仅观察到低对映选择性（高达 16% ee）。然而，将硫化物连接到能够与锌螯合的金属 [在 5 位带有硫化物的双（恶唑啉）] 产生的试剂在环氧化过程中产生高达 54% 的 ee。相同的系统用于从亚胺制备末端氮丙啶。氮上的最佳基团是磺酰基，尽管能够螯合锌（邻甲氧基苯基）的基团也是有效的。通过使用上述策略使氮丙啶化过程不对称的尝试不太成功（高达 19% ee）。
• Rethinking Cysteine Protective Groups:<i>S</i>-Alkylsulfonyl-<scp>l</scp>-Cysteines for Chemoselective Disulfide Formation
  作者：Olga Schäfer、David Huesmann、Christian Muhl、Matthias Barz

  DOI：10.1002/chem.201604391

  日期：2016.12.12

  The ability to reversibly cross‐link proteins and peptides grants the amino acid cysteine its unique role in nature as well as in peptide chemistry. We report a novel class of S‐alkylsulfonyl‐l‐cysteines and N‐carboxy anhydrides (NCA) thereof for peptide synthesis. The S‐alkylsulfonyl group is stable against amines and thus enables its use under Fmoc chemistry conditions and the controlled polymerization

  可逆性交联蛋白质和多肽的能力使氨基酸半胱氨酸在自然界以及多肽化学中具有独特的作用。我们报告了一类新型的S-烷基磺酰基-L-半胱氨酸和N-羧基酐（NCA）用于肽合成。该小号烷基磺酰基是针对胺稳定的，因此使它的Fmoc化学条件和相应的种NCA屈服良好定义的均聚物以及嵌段共聚物的受控聚合下使用。然而，硫醇会立即与S反应-烷基磺酰基形成不对称的二硫化物。因此，我们引入了第一个反应性半胱氨酸衍生物，以在合成多肽中有效和化学选择性地形成二硫化物，从而绕开了其他保护基团的裂解步骤。

表征谱图