[1S-[1R*(R*),2R*,4R*]]-[4-[[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基]-2-羟基-1-[2-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-3-甲基丁基]-5-甲基己基]-氨基甲酸叔丁酯 | 173338-07-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: [1S-[1R*(R*),2R*,4R*]]-[4-[[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基]-2-羟基-1-[2-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-3-甲基丁基]-5-甲基己基]-氨基甲酸叔丁酯
• 中文别名: N-[(1S,2S,4S)-4-[[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基]-2-羟基-1-[(2S)-2-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-3-甲基丁基]-5-甲基己基]氨基甲酸叔丁酯
• 英文名称: tert-butyl (3S,5S,6S,8S)-8-(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropylcarbamoyl)-6-hydroxy-3-(4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)benzyl)-2,9-dimethyldecan-5-ylcarbamate
• 英文别名: (1S,2S,4S)-4-(2-carbamoyl-2-methylpropylcarbamoyl)-2-hydroxy-1-{(S)-2-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)-benzyl]-3-methylbutyl}-5-methylhexyl carbamic acid tert-butyl ester；N-Boc Aliskiren；tert-butyl N-[(3S,5S,6S,8S)-8-[(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)carbamoyl]-6-hydroxy-3-[[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]methyl]-2,9-dimethyldecan-5-yl]carbamate
• CAS: 173338-07-3
• 化学式: C₃₅H₆₁N₃O₈
• 分子量: 651.885
• InChiKey: OKPJBCVKXMMXTJ-LJWNLINESA-N

物化性质

• 熔点：
  141-142℃ (ethyl ether hexane )
• 沸点：
  810.7±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.071±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.2
• 重原子数：
  46
• 可旋转键数：
  22
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.74
• 拓扑面积：
  158
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [1S-[1R*(R*),2R*,4R*]]-[4-[[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基]-2-羟基-1-[2-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-3-甲基丁基]-5-甲基己基]-氨基甲酸叔丁酯 在 盐酸 作用下， 以 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 生成 阿利克仑
  参考文献：
  名称：

  药物的集成，连续生产过程的多步骤合成和后处理序列的开发

  摘要：

  介绍了用于合成阿利吉仑（一种小分子药物）的完全集成的连续生产工厂的合成和后处理步骤的开发和操作。该工厂从先进的中间体开始，与最终的活性药物成分相距两个合成步骤，最后是成品片剂。整个过程在几种情况下运行，此处提供的数据对应于以41 gh –1的标称吞吐量运行240小时aliskiren。第一反应在高温下在熔融条件下无溶剂下进行，可实现高收率（90％），并且避免了固体处理和长停留时间（由于与在较低温度下于溶剂中进行稀释的条件相比，浓度较高，因此） ）。通过液-液萃取和基于膜的分离器对液流进行在线后处理，该分离器是根据微流体设计进行放大的。第二个反应涉及Boc脱保护，使用HCl水溶液，然后使用NaOH水溶液将HCl迅速淬灭，并使用在线pH测量以控制NaOH的添加。尽管有工艺干扰，在闭环控制下，反应仍可保持较高的收率（90-95％）。

  DOI：

  10.1021/op400294z
• 作为产物：
  描述：

  (S)-3-(3-甲基丁酰基)-4-苄基-2-恶唑烷酮 在 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 (R)-(-)-4,12-bis(diphenylphosphino)[2.2]paracyclophane(1,5-cyclooctadiene)rhodium(I) tetrafluoroborate 、 2-乙基-己酸稀土盐 、 叠氮磷酸二苯酯 、 palladium 10% on activated carbon 、 水 、 氢气 、 正己基锂 、 lithium hydride 、 三乙胺 、 二异丙胺 、 N,N'-羰基二咪唑 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 正己烷 、 正庚烷 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 甲苯 为溶剂， -78.0~80.0 ℃ 、3.0 MPa 条件下， 反应 171.75h， 生成 [1S-[1R*(R*),2R*,4R*]]-[4-[[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基]-2-羟基-1-[2-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-3-甲基丁基]-5-甲基己基]-氨基甲酸叔丁酯
  参考文献：
  名称：

  基于C5–C6断开和CO 2 H–NH 2当量的肾素抑制剂阿利吉仑的收敛合成

  摘要：

  开发了一种基于C5和C6之间空前断开的肾素抑制剂aliskiren的新型合成方法，其中C5碳充当亲核试剂，氨基通过Curtius重排引入，随后C4和C6立体定向生成。 C5通过不对称氢化形成立体中心。操作简便，步骤经济，总收率高，使得这种合成适合大规模生产。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.5b00396

文献信息

• [EN] ALISKIREN INTERMEDIATES AND A PROCESS FOR ANALYZING THE PURITY OF ALISKIREN<br/>[FR] INTERMÉDIAIRES D'ALISKIRÈNE ET PROCÉDÉ DESTINÉ À ANALYSER LA PURETÉ DE L'ALISKIRÈNE
  申请人：TEVA PHARMA

  公开号：WO2012034065A1

  公开（公告）日：2012-03-15

  The present invention provides aliskiren intermediates and impurities, and processes for preparation thereof. The present invention also provides processes for preparing aliskiren using these intermediates and impurities. These impurities can also be used as reference markers or reference standards in the determination of the purity of aliskiren or intermediates of aliskiren.

  本发明提供了阿利司琼中间体和杂质，以及其制备方法。本发明还提供了利用这些中间体和杂质制备阿利司琼的方法。这些杂质还可以用作阿利司琼或阿利司琼中间体纯度测定中的参考标记或参考标准。
• Total Synthesis of “Aliskiren”: The First Renin Inhibitor in Clinical Practice for Hypertension
  作者：Stephen Hanessian、Sébastien Guesné、Etienne Chénard

  DOI：10.1021/ol100427v

  日期：2010.4.16

  We report a “macrocycle route” toward aliskiren, a drug presently marketed for the treatment of hypertension, using a highly stereocontrolled approach starting from a common “isopropyl chiron”. Highlights of the synthesis include a challenging RCM reaction to produce a nine-membered unsaturated lactone, a highly stereoselective catalytic Du Bois aziridination, and a regio- and diastereoselective aziridine

  我们报告了从目前的“异丙基卡隆”开始使用高度立体控制的方法，向阿利吉仑（“阿利吉仑”）迈进的“宏观周期路线”，阿利吉仑目前是一种用于治疗高血压的药物。合成的重点包括具有挑战性的RCM反应，该反应可产生九元不饱和内酯，高度立体选择性的催化Du Bois叠氮化和对邻氨基氨基醇的区域和非对映选择性氮丙啶开环。
• End-to-End Continuous Manufacturing of Pharmaceuticals: Integrated Synthesis, Purification, and Final Dosage Formation
  作者：Salvatore Mascia、Patrick L. Heider、Haitao Zhang、Richard Lakerveld、Brahim Benyahia、Paul I. Barton、Richard D. Braatz、Charles L. Cooney、James M. B. Evans、Timothy F. Jamison、Klavs F. Jensen、Allan S. Myerson、Bernhardt L. Trout

  DOI：10.1002/anie.201305429

  日期：2013.11.18

  A series of tubes: The continuous manufacture of a finished drug product starting from chemical intermediates is reported. The continuous pilot‐scale plant used a novel route that incorporated many advantages of continuous‐flow processes to produce active pharmaceutical ingredients and the drug product in one integrated system.

  一系列试管：报告了从化学中间体开始连续生产成品药的过程。连续的中试规模工厂采用了一种新颖的方法，该方法结合了连续流工艺的许多优点，可以在一个集成系统中生产活性药物成分和药品。
• [EN] ALTERNATIVE SYNTHESIS OF RENIN INHIBITORS AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] SYNTHESE ALTERNATIVE D'INHIBITEURS DE RENINES ET D'INTERMEDIAIRES DE CELLES-CI
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2006024501A1

  公开（公告）日：2006-03-09

  The present invention relates to synthetic routes to prepare a compound of the formula (A); wherein R

  这项发明涉及合成路线，用于制备化合物（A）的公式；其中 R
• [EN] THE RING OPENING OF LACTONES AND LACTAMS<br/>[FR] OUVERTURE DE CYCLE DE LACTONES ET DE LACTAMES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2011019789A1

  公开（公告）日：2011-02-17

  The present invention provides a novel process for opening a lactone and/or a lactam ring. More particularly, the present invention provides a process that employs a novel catalyst in the opening of a lactone ring and/or a lactam ring. Additionally, the present invention also provides a novel deprotection process of any protecting group present in either the lactone ring-containing and/or lactam ring-containing compound and/or in the ring-opened product thereof.

  本发明提供了一种新颖的打开内酯和/或内酰胺环的方法。更具体地说，本发明提供了一种在打开内酯环和/或内酰胺环中使用新型催化剂的方法。此外，本发明还提供了一种新颖的去保护过程，用于去除内含内酯环和/或内酰胺环的化合物中任何保护基，以及去除其环打开产物中的保护基。