曲美他嗪 | 5011-34-7

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 防治心绞痛药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 曲美他嗪
• 中文别名: 1-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪；1-[(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪
• 英文名称: 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)piperazine
• 英文别名: Trimetazidine；TMZ；1-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazine
• CAS: 5011-34-7
• 化学式: C₁₄H₂₂N₂O₃
• mdl: MFCD00868263
• 分子量: 266.34
• InChiKey: UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  bp2 200-205°
• 密度：
  1.092±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）
• LogP：
  1.143 at 25℃ and pH6

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.571
• 拓扑面积：
  43
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

三甲唑嗪可以在哌嗪环上被氧化形成三甲唑嗪酮哌嗪。三甲唑嗪还可以在哌嗪环上发生N-甲酰化、N-乙酰化或N-甲基化，分别形成N-甲酰三甲唑嗪、N-乙酰三甲唑嗪和N-甲基三甲唑嗪。另外，三甲唑嗪也可以在2,3,4-三甲氧基苄基基团的2、3或4位上发生去甲基化，分别形成2-去甲基三甲唑嗪、3-去甲基三甲唑嗪或4-去甲基三甲唑嗪。去甲基三甲唑嗪代谢物在排泄前可以发生硫酸结合或葡萄糖苷酸化。

Trimetazidine can be oxidized at the piperazine ring to form trimetazidine ketopiperazine. Trimetazidine can also be N-formylated, N-acetylated, or N-methylated at the piperazine ring to form N-formyltrimetazidine, N-acetyltrimetazidine, and N-methyltrimetazidine respectively. Alternatively, trimetazidine can be demethylated at the 2, 3, or 4 position of the 2,3,4-trimethoxybenzyl moiety to form 2-desmethyltrimetazidine, 3-desmethyltrimetazidine, or 4-desmethyltrimetazidine. The desmethyltrimetazidine metabolites can undergo sulfate conjugation or glucuronidation prior to elimination.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

Trimetazidine 在血浆中与蛋白结合率为15%。Trimetazidine 可以与人类血清白蛋白结合。

Trimetazidine is 15% protein bound in plasma. Trimetazidine can bind to human serum albumin.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在老年患者中，35毫克口服缓释片的平均Cmax达到115 µg/L，Tmax为2.0-5.0小时，平均AUC0-12为1104 h*µg/L。在年轻、健康的患者中，相同剂量达到的平均Cmax为91.2 µg/L，Tmax为2.0-6.0小时，AUC0-12h为720 h*µg/L。

In elderly patients, a 35 mg oral modified release tablet reaches a mean Cmax of 115 µg/L, with a Tmax of 2.0-5.0 hours, and a mean AUC0-12 of 1104 h\*µg/L. In young, healthy patients, the same dose reaches a mean Cmax of 91.2 µg/L, with a Tmax of 2.0-6.0 hours, and an AUC0-12h 720 h\*µg/L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

曲美他嗪有79-84%通过尿液排出，其中60%为未改变的原型药物。在一项针对4名健康受试者的研究中，个别代谢物在尿液中回收的剂量中占0.01-1.4%。在尿液中，2-去甲基曲美他嗪占回收剂量的0-1.4%，3-和4-去甲基曲美他嗪各占0.039-0.071%，N-甲基曲美他嗪占0.015-0.11%，曲美他嗪酮哌嗪占0.011-0.4%，N-甲酰曲美他嗪占0.035-0.42%，N-乙酰曲美他嗪占0.016-0.19%，去甲基曲美他嗪O-硫酸盐占0.01-0.65%，还有一种未知代谢物占0.026-0.67%。

Trimetazidine is 79-84% eliminated in the urine, with 60% as the unchanged parent compound. In a study of 4 healthy subjects, individual metabolites made up 0.01-1.4% of the dose recovered in urine. In the urine, 2-desmethyltrimetazidine made up 0-1.4% of the recovered dose, 3- and 4-desmethyltrimetazidine made up 0.039-0.071% each, N-methyltrimetazidine made up 0.015-0.11%, trimetazidine ketopiperazine made up 0.011-0.4%, N-formyltrimetazidine made up 0.035-0.42%, N-acetyltrimetazidine made up 0.016-0.19%, desmethyl trimetazidine O-sulphate made up 0.01-0.65%, and an unknown metabolite made up0.026-0.67%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

三甲氧苄嗪的分布容积为4.8 L/kg。

The volume of distribution of trimetazidine is 4.8 L/kg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

三甲双酮清除率与肌酐清除率密切相关。在肌酐清除率为72 ± 8 mL/min的老年患者中，三甲双酮清除率为15.69 L/h。在肌酐清除率为134 ± 18 mL/min的年轻健康患者中，三甲双酮清除率为25.2 L/h。

Trimetazidine clearance is strongly correlated with creatinine clearance. In eldery patients with a creatinine clearance of 72 ± 8 mL/min, trimetazidine clearance was 15.69 L/h. In young, healthy patients with a creatinine clearance of 134 ± 18 mL/min, trimetazidine clearance was 25.2 L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险等级：
  IRRITANT
• 危险品标志：
  Xi
• 海关编码：
  2933599090

制备方法与用途

概述

曲美他嗪（Trimetazidine，TMZ），商品名为万爽力，是一种哌嗪类衍生物，化学名为1-(2,3,4-三甲氧基苯甲基)哌嗪二盐酸盐。其主要作用为抗心绞痛药物，通过对抗肾上腺素、去甲肾上腺素及加压素的作用，直接松弛血管平滑肌，降低血管阻力，增加冠脉和外周循环血流量，促进心肌代谢和能量产生。它还能减少心肌耗氧量，改善心肌氧供需平衡，并能增强对强心苷的耐受性，提高心绞痛患者的运动试验耐量，显著减少心绞痛发作频率并降低硝酸甘油用量。临床主要用于治疗冠脉功能不全、心绞痛及陈旧性心肌梗死；伴有严重心功能不全者可与洋地黄合用。

作用机制

曲美他嗪对心脏的直接细胞保护作用，通过保存缺血氧细胞内的能量代谢，防止细胞内ATP水平下降，在维持细胞内环境稳定的同时确保离子泵的功能完善和跨膜钠-钾泵正常运转。它还能减少细胞内酸中毒、阻止心肌细胞内钠和钙的聚集，从而保护细胞收缩功能并限制氧自由基造成的细胞溶解和内膜损伤。

合成方法

曲美他嗪的合成过程如下：首先将194克六水哌嗪溶于260毫升甲醇中，缓慢滴加60毫升甲酸甲酯。反应30分钟后加热回流5小时，冷却至室温后进行减压蒸馏，得到化合物甲酰哌嗪。随后将57克甲酰哌嗪与70毫升三甲氧基苯甲醛溶于反应瓶中，搅拌直至完全溶解。升温至100℃并缓慢滴加20毫升98%的甲酸，继续加热回流2小时。之后加入760毫升20%碳酸氢钠溶液，再进行回流2小时。冷却后用甲苯萃取三次，合并有机相水层，并调整pH值至5-6。静置后收集上清液，再次使用10%氢氧化钠溶液搅拌并静置，收集最终产物。无水硫酸铵干燥4小时后浓缩得到曲美他嗪。

药物动力学

曲美他嗪口服吸收迅速，单次20毫克服用后的血浆浓度峰值在1.8小时内达到53.6微克/升。长期服用（每天两次共15天）后，血浆浓度峰值可增加至84.8微克/升。其单剂量20毫克服用的药效-时间曲线下面积为79.3小时·微克/升，而每天两剂时则上升到260.6小时·微克/升。单独使用或与其他抗心肌缺血药物合用可降低心绞痛发作次数和硝酸甘油用量。

药效学

曲美他嗪具有明显的药理作用，可用于治疗冠状动脉功能不全、心绞痛及陈旧性心肌梗死。在轻度心绞痛患者中，单独使用效果良好；而在中至重度心绞痛患者中，可作为辅助药物与其他抗心肌缺血药物联合应用。

临床应用

对于伴有严重心功能不全的心绞痛患者，曲美他嗪可以与洋地黄类药物联用。在轻度心绞痛患者中，单独使用效果显著；而对于中至重度心绞痛患者，则可作为辅助治疗与其他抗心肌缺血药物联合使用。

此外，在普萘洛尔或β受体阻滞剂疗效不佳时，联用曲美他嗪可以有效减少心绞痛发作次数和降低硝酸甘油用量。

不良反应

少数患者可能出现胃肠道不适症状（如恶心、呕吐）。

注意事项

对本品过敏者及近期发生过新近心肌梗死的患者应禁用。孕妇和哺乳期妇女不宜使用。以上信息由Chemicalbook的侍艳编辑整理。（2015-12-02）

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  曲美他嗪 在 碘 、 sodium acetate 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 以82%的产率得到2-(4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)piperazin-1-yl)pyrazine
  参考文献：
  名称：

  碘介导的 N-烷基哌嗪一锅法合成 2-(哌嗪-1-基)吡嗪衍生物

  摘要：

  首次描述了碘介导的 N-烷基哌嗪的一锅反应。这种转化为合成 2-(哌嗪-1-基) 吡嗪衍生物提供了一条简单易行的途径，其中相应的 N-烷基哌嗪作为单一材料。基于一系列控制实验，提出了一个合理的反应机制。

  DOI：

  10.1055/s-0036-1588701
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl 4-(2,3,4-trimethoxybenzyl)piperazine-1-carboxylate 在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 曲美他嗪
  参考文献：
  名称：

  发现新型芹菜素-哌嗪杂合体作为有效的选择性聚（ADP-核糖）聚合酶-1（PARP-1）抑制剂用于治疗癌症

  摘要：

  聚（ADP-核糖）聚合酶-1 (PARP-1) 是发现化学增敏剂和抗癌药物的潜在靶标。据报道，Amentoflavone ( AMF ) 是一种选择性 PARP-1 抑制剂。在这里， AMF的结构修饰和修剪分别产生了一系列AMF衍生物 ( 9a–h ) 和芹菜素-哌嗪/哌啶杂化物 ( 14a–p 、 15a–p 、 17a–h和19a–f )。在这些化合物中， 15l表现出有效的PARP-1抑制作用（IC 50 = 14.7 nM），并且对PARP-1的选择性高于对PARP-2的选择性（61.2倍）。分子动力学模拟和细胞热位移测定表明15l直接与PARP-1结构结合。在体外和体内研究中， 15l对 A549 细胞显示出有效的化疗增敏作用，并通过 PARP-1 抑制对 SK-OV-3 细胞具有选择性细胞毒作用。 15l·2HCl还表现出良好的 ADME 特性、药代动力学参数和理想的安全裕度。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c00735

文献信息

• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• Dibenzyl Amine Compounds and Derivatives
  申请人：Chang George

  公开号：US20070213371A1

  公开（公告）日：2007-09-13

  Dibenzyl amine compounds and derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds and the use of such compounds to elevate certain plasma lipid levels, including high density lipoprotein-cholesterol and to lower certain other plasma lipid levels, such as LDL-cholesterol and triglycerides and accordingly to treat diseases which are exacerbated by low levels of HDL cholesterol and/or high levels of LDL-cholesterol and triglycerides, such as atherosclerosis and cardiovascular diseases in some mammals, including humans.

  二苯基胺化合物及其衍生物，含有这种化合物的药物组合物以及使用这种化合物提高某些血浆脂质水平，包括高密度脂蛋白胆固醇，并降低其他一些血浆脂质水平，如低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，并据此治疗由高密度脂蛋白胆固醇水平低和/或低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平高加重的疾病，如动脉粥样硬化和心血管疾病在某些哺乳动物，包括人类。
• METHOD FOR THE PREPARATION OF (4S)-4-(4-CYANO-2-METHOXYPHENYL)-5-ETHOXY-2,8-DIMETHYL-1,4-DIHYDRO-1-6-NAPHTHYRIDINE-3-CARBOXAMIDE AND THE PURIFICATION THEREOF FOR USE AS AN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20180244670A1

  公开（公告）日：2018-08-30

  The present invention relates to a novel and improved process for preparing (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide of the formula (I)

  本发明涉及一种用于制备式(I)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啉-3-羧酰胺的新型改进工艺。
• [EN] AMINO PYRAZINE DERIVATIVES AS PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS AMINÉS DE PYRAZINE UTILISABLES EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2015162459A1

  公开（公告）日：2015-10-29

  The present invention provides compounds of formula (I) which inhibit the activity of PI 3-kinase gamma isoform, which are useful for the treatment of diseases mediated by the activation of PI 3-kinase gamma isoform.

  本发明提供了一种公式（I）的化合物，该化合物抑制PI 3-激酶γ同工酶的活性，对于治疗由PI 3-激酶γ同工酶激活介导的疾病是有用的。
• SUBSTITUTED BIPIPERIDINYL DERIVATIVES
  申请人：Bayer Pharma Aktiengesellschaft

  公开号：US20160318866A1

  公开（公告）日：2016-11-03

  The invention relates to novel substituted bipiperidinyl derivatives, to processes for their preparation, to their use for the treatment and/or prevention of diseases and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for the treatment and/or prevention of diabetic microangiopathies, diabetic ulcers on the extremities, in particular for promoting wound healing of diabetic foot ulcers, diabetic heart failure, diabetic coronary microvascular heart disorders, peripheral and cardiac vascular disorders, thromboembolic disorders and ischaemias, peripheral circulatory disturbances, Raynaud's phenomenon, CREST syndrome, microcirculatory disturbances, intermittent claudication, and peripheral and autonomous neuropathies.

  该发明涉及新型取代的双哌啶衍生物，涉及它们的制备方法，涉及它们用于治疗和/或预防疾病以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物的用途，特别是用于治疗和/或预防糖尿病微血管病变、四肢糖尿病溃疡，特别是促进糖尿病足溃疡愈合、糖尿病心力衰竭、糖尿病冠状微血管心脏疾病、外周和心脏血管疾病、血栓栓塞疾病和缺血、外周循环障碍、雷诺现象、CREST综合征、微循环障碍、间歇性跛行以及外周和自主神经病变的治疗和/或预防。